多重耐药和广泛耐药铜绿假单胞菌感染的流行病学与治疗

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Epidemiology and Treatment of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections 原文地址 (opens new window)

Horcajada JP, Montero M, Oliver A, et al. Epidemiology and Treatment of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections. Clin Microbiol Rev. 2019;32(4):e00031-19. Published 2019 Aug 28. doi:10.1128/CMR.00031-19

摘要

近年来，所谓的多重耐药或广泛耐药 (MDR/XDR) 铜绿假单胞菌高危克隆在全球范围内的传播已成为一种公共卫生威胁。本文综述了它们的耐药机制、流行病学和临床影响以及当前和即将到来的治疗选择。讨论了体外和体内治疗研究以及药代动力学和药效学 (PK/PD) 模型。多粘菌素是一种重要的治疗选择，概述了剂量、药代动力学和药效学及其对 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染的临床疗效。还对它们较窄的治疗窗和联合治疗的潜力进行了讨论。其他抗菌药物 “老药”，例如某些 β- 内酰胺类、氨基糖苷类和磷霉素，在此综述。此外，还对新的抗假单胞菌药物以及在研药物进行了综述。头孢洛扎 - 他唑巴坦对相当比例的 MDR/XDR 铜绿假单胞菌菌株具有临床活性，描述了其微生物学和临床数据，以及改善其对这些细菌使用的建议，头孢他定 - 阿维巴坦也是如此，其对 MDR/XDR 铜绿假单胞菌具有更好的活性，尤其是具有某些特定耐药机制的菌株。本节专门讨论即将上市的活性药物，如亚胺培南 - 瑞来巴坦（雷利巴坦）、头孢吡肟 - 齐德巴坦坦（zidebactam）、头孢地尔和 murepavadin。最后，其他治疗策略，如使用疫苗、抗体、细菌素、群体感应抑制和噬菌体，为未来的选择。

关键词： 铜绿假单胞菌

引言

多重耐药 (MDR) 和广泛耐药 (XDR) 铜绿假单胞菌菌株的出现和传播最近已成为公共卫生问题的几个主要原因。首先，铜绿假单胞菌会引起严重感染，尤其是在医疗保健环境和免疫功能低下患者中。其次，它具有卓越的被选中和在体内传播抗生素耐药性的能力 ^([1],[2])。第三，所谓的铜绿假单胞菌 “高危” 克隆株在全球范围内的成功传播对全球公共卫生构成了威胁，亟待研究和管理，亟待决断 ^([3])。

缺乏替代疗法意味着这些抗生素耐药细菌引起的感染对全球发病率和死亡率构成了相当大的威胁。治疗不充分对这些感染的影响显著；事实上，世界卫生组织在 2017 年报告称，碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌被列入 “关键” 组，急需新的抗生素 ^([4])。

近年来，MDR 和 XDR 铜绿假单胞菌菌株的流行率不断增加，在一些地区的流行率在 15% 至 30% 之间 ^([5]-[7])。欧洲大多数国家报告，所有接受监测的抗菌药物组的耐药率均超过 10%^([8])。联合耐药在铜绿假单胞菌中也很常见。2015 年，欧洲疾病预防和控制中心指出，13.7% 的铜绿假单胞菌分离株对至少 3 个抗生素组耐药，5.5% 对监测的所有 5 个抗生素组耐药 (EARS-Net)^([8])。根据来自美国的数据，MDR 铜绿假单胞菌是 13% 重度医疗保健相关感染的原因 ^([9])。

解决这一危机的方法是将更多的资源用于基础和临床研究以及感染控制和抗菌药物管理，开发新的抗菌药物，并优化现有药物的使用。本文综述了铜绿假单胞菌多重耐药性的当前定义、机制以及全球传播的高危克隆的流行病学。根据现有信息，对当前和即将到来的治疗选择进行了回顾，包括临床研究和体外和动物研究（缺乏这些治疗选择）。应该注意的是，大多数临床研究都有方法学局限性，难以解释证据。

铜绿假单胞菌耐药机制概述

内源性铜绿假单胞菌耐药性（内源性耐药菌）

铜绿假单胞菌具有一系列显著的抗生素耐药机制，包括多个染色体决定因素以及参与固有和适应性耐药的复杂调节通路 ^{([1],[2],[10]-[13])}。与其他革兰氏阴性微生物相比，认为对铜绿假单胞菌较低的自然敏感性影响最大的机制是诱导性 AmpC 头孢菌素酶表达、组成性 (MexAB-OprM) 和诱导性 (MexXY) 外排泵产生以及外膜通透性较低。由于氨基青霉素和许多头孢菌素（尤其是头孢西丁）是表达的强诱导剂，也可被 AmpC 高效水解，诱导型 β- 内酰胺酶的产生在铜绿假单胞菌对这些药物的天然耐药性中具有关键作用。诱导性 AmpC 表达在铜绿假单胞菌对亚胺培南天然敏感性降低中起决定性作用，因为该抗生素的水解稳定性在一定程度上受其高诱导剂效力的影响。

另外两种染色体 β- 内酰胺酶，OXA 酶 OXA-50/PoxB^([14],[15]) 和最近描述的亚胺培南酶 (PA5542)^([16])，也可能对内在 β- 内酰胺类敏感性水平产生影响，尽管它们在内在和 / 或获得性耐药中的作用需要进一步阐明。MexAB-OprM 外排泵的组成性表达在对绝大多数 β- 内酰胺（亚胺培南除外）和氟喹诺酮类的敏感性较低的基础水平中起主要作用，而 MexXY 的诱导产生对氨基糖苷类内在的低水平耐药性有主要影响 ^([17])。除了这些众所周知的耐药决定因素，对全基因组筛选得到的突变文库进行分析发现了大量基因，被统称为内在耐药组，它们对抗生素敏感性有影响 ^{([2],[16],[18],[19])}。

通过染色体基因突变（突变抵抗体）获得耐药性

除了大量的内在耐药菌外，铜绿假单胞菌通过获得染色体突变，显示出对所有可用抗生素产生进一步抗生素耐药性的显著能力。[表 1] 总结了已知增加耐药水平从而形成铜绿假单胞菌突变耐药组的主要基因 ^([3])。

表 1

涉及铜绿假单胞菌抗生素突变耐药的主要基因。

基因	耐药机制	受影响的抗生素
gyrA	喹诺酮靶点修饰（DNA 旋转酶）	氟喹诺酮类
gyrB	喹诺酮靶点修饰（DNA 旋转酶）	氟喹诺酮类
parC	喹诺酮靶点修饰（DNA 拓扑异构酶 IV）	氟喹诺酮类
parE	喹诺酮靶点修饰（DNA 拓扑异构酶 IV）	氟喹诺酮类
pmrA,pmrB,phoQ, cprS,colR,colS	脂多糖修饰（脂质 A 部分添加 4 - 氨基 - 4 - 脱氧 - l - 阿拉伯糖模体）	多粘菌素
parR	1. 脂多糖修饰（脂质 A 部分添加 4 - 氨基 - 4 - 脱氧 - l - 阿拉伯糖模体） 2.OprD 下调 3.MexEF-OprN 过量产生 4.MexXY 过量生成	1. 多粘菌素 2. 亚胺培南，美罗培南 3. 氟喹诺酮类 4. 喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢吡肟
parS	脂多糖修饰（脂质 A 部分添加 4 - 氨基 - 4 - 脱氧 - 1 - 阿拉伯糖模体） OprD 下调 MexEF-OprN 过量生成 MexXY 过量生成	多粘菌素 亚胺培南，美罗培南 氟喹诺酮类 氟喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢吡肟
mexR,nalC,nalD	MexAB-OprM 过量生成	氟喹诺酮类、头孢他定、头孢吡肟、哌拉西林 - 他唑巴坦、美罗培南、头孢他定 - 阿维巴坦
nfxB	MexCD-OprJ 过量生成	氟喹诺酮类、头孢吡肟
mexS	MexEF-OprN 过量生成 OprD 下调	氟喹诺酮类 亚胺培南，美罗培南
cmrA,mvaT,PA3271	MexEF-OprN 过量生成	氟喹诺酮类
mexZ,PA5471.1,amgS	MexXY 过量生成	氟喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢吡肟
OprD	OprD 蛋白失活	亚胺培南，美罗培南
ampC	AmpC 结构修饰	头孢洛扎 - 他唑巴坦、头孢他定 - 阿维巴坦
ampD,ampDh2,ampDh3, ampR,dacB,mpl	AmpC 过量生成	头孢他定、头孢吡肟、哌拉西林 - 他唑巴坦
ftsI	β- 内酰胺靶点修饰 (PBP3)	头孢他定、头孢吡肟、哌拉西林 - 他唑巴坦、头孢洛扎 - 他唑巴坦、头孢他定 - 阿维巴坦、美罗培南
fusA1	氨基糖苷类靶点修饰（延伸因子 G）	氨基糖苷类
glpT	转运蛋白 GlpT 失活	磷霉素
rpoB	利福平靶点修饰，RNA 聚合酶 β- 链	利福平

染色体 AmpC 头孢菌素酶（涉及广泛的基因，属于复杂的调节细胞壁再循环途径）的过度产生可能是最常见的突变驱动的 β- 内酰胺耐药机制。在超过 20% 的铜绿假单胞菌临床分离株中检出 ^{([13],[20],[21])}。

已知 dacB（编码 PBP4）和 ampD（编码 N - 乙酰基胞壁酰 - l - 丙氨酸酰胺酶）的突变失活是 ampC 产生过多和 β- 内酰胺耐药最常见的机制 ^([21],[22])。PBP4 失活也被证明能够激活 CreBC/BlrAB 双组分系统，进一步增加抗性水平 ^([21])。还在临床菌株中检测到了导致转录调节因子 AmpR 构象修饰（调节 ampC 过表达和 β- 内酰胺耐药）的特异性突变。这些突变包括在铜绿假单胞菌以外的物种中记录的 D135N 和 R154H 突变，与流行性 MDR/XDR ST175 高危克隆相关 ^([13])。已发现多种其他基因中的突变可上调 ampC，包括编码其他酰胺酶 (AmpDh2/AmpDh3)、其他青霉素结合蛋白（PBP5 或 PBP7）、溶解性转糖苷酶（MltB 和 SltB1）、MPL（UDP-N - 乙酰胞壁酸：l - 丙氨酰 -γ-d - 谷氨酰 - 内消旋 - 二氨基 - 亚胺酸连接酶）和 NuoN（NADH 脱氢酶 I 链 N）的基因。然而，仍需要进一步分析它们对天然菌株中 β- 内酰胺耐药性的影响 ^([13])。

除了 AmpC 的大量产生，最近的研究已经强调了一个事实，即导致 AmpC 结构修饰的突变可能是 β- 内酰胺类耐药的原因，包括新型 β- 内酰胺 - β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂头孢洛扎 - 他唑巴坦和头孢他定 - 阿维巴坦 ^([23]-[26])。另一项研究在一小部分（约 1%）与头孢洛扎 - 他唑巴坦和头孢他定 - 阿维巴坦耐药相关的铜绿假单胞菌临床分离株中检测到 AmpC 中的几种氨基酸变异体 ^([27])。迄今为止，已经报告了超过 300 种假单胞菌衍生的头孢菌素酶 (PDC) 变异体，其中一些变异体增加了对头孢洛扎 - 他唑巴坦和头孢他定 - 阿维巴坦的耐药性。

PDC 变体的更新数据库可从 Antonio Oliver 实验室获得，地址为 https://arpbigidisba.com (opens new window). 除了 β- 内酰胺酶，越来越多的证据表明 PBP 修饰在 β- 内酰胺耐药中的作用，尤其是 PBP3（由 ftsI 编码）突变。囊性纤维化 (CF) 患者 ^([28],[29])、流行病菌株 ^([30],[31]) 和体外研究 ^([32],[33]) 的最新数据表明，PBP3 的特定突变在 β- 内酰胺耐药性的出现中发挥作用。最常报告的是 R504 C/R504H 和 F533L，位于 β- 内酰胺 - PBP3 灭活复合物稳定区域 ^([34])。

碳青霉烯类特异性转运蛋白 OprD 的丢失可能是由于 OprD 基因失活突变 / 插入序列，或上调外排系统 MexEF-OprN 或 CzcCBA 的远程突变，同时下调 OprD 表达。OprD 孔蛋白的突变失活或下调（以及可诱导的 AmpC 产生）可驱动亚胺培南耐药和美罗培南敏感性降低。亚胺培南耐药率通常高于 20%，涉及的大部分分离株都是 OprD 缺陷型 ^([20],[35])。OprD 失活经常与 AmpC 过表达协同作用，以驱动对所有经典抗假单胞菌 β- 内酰胺类的耐药性 ^([36])。铜绿假单胞菌的四个主要外排泵之一的突变过表达也在突变驱动的耐药性中发挥重要作用 ^{([17],[20],[37],[38])}。临床分离株中 MexAB-OprM 和 MexXY 的过表达很常见（10% 至 30%），而 MexCD-OprJ 和 MexEF-OprN 的过表达率相当低 (<5%)。MexAB-OprM 具有最宽的底物谱，突变驱动的这种外排泵的过度表达导致对氟喹诺酮类和所有 β- 内酰胺类（亚胺培南除外）的敏感性降低。

MexAB-OprM 过表达和 OprD 失活的联合作用是临床菌株对美罗培南耐药的主要原因之一 ^([35])。除了其内在氨基糖苷类耐药中的作用，突变驱动的 MexXY 过度生成是临床菌株对头孢吡肟耐药的常见驱动因素 ^([39])。MexCD-OprJ 或 MexEF-OprN 过量生成较少见，主要影响氟喹诺酮类药物，尽管驱动 MexEF-OprN 过量生成的突变 (mexT/mexS) 也决定了由于抑制 oprD 而对亚胺培南产生耐药性 ^([40])。在慢性感染中特别普遍的 MexCD-OprJ 过表达也促使头孢吡肟 MIC 增加，尽管确定对几种 β- 内酰胺类和氨基糖苷类的敏感性增加 ^([41])。

除了外排泵过度表达，铜绿假单胞菌氟喹诺酮类耐药经常来自 DNA 旋转酶（GyrA 和 GyrB）和 IV 型拓扑异构酶（ParC 和 ParE）的突变 ^([42])。氟喹诺酮类耐药率因地区而异，但在多个国家超过 30-40%。最近的研究表明，除了 MexXY 过度表达和水平获得性机制（见下文），氨基糖苷类耐药可能是由 fusA1（编码延长因子 G）突变导致的，事实上，特异性 fusA1 突变已被证明在体外 ^([43],[44]) 和临床菌株中产生氨基糖苷类耐药，尤其是 CF 患者 ^{([29],[44],[45])}。还使用定点诱变证明了特异性 fusA1 突变在耐药性中的作用 ^([46])。

最后，虽然粘菌素耐药率仍然相对较低 (<5%)，但最近有所增长，可能是由于粘菌素作为治疗 MDR/XDR 菌株引起感染的最后手段药物使用增加。

加入 4 - 氨基 - 4 - 脱氧 - 1 - 阿拉伯糖后，脂多糖 (LPS) 的脂质 A 部分发生了修饰，从而经常产生粘菌素耐药性 ^([47])。所涉及的突变通常与双组分调节系统 PmrAB 和 PhoPQ 相关联，从而导致 arnBCADTEFΜ 的激活。最近的研究表明，ParRS 双组分调节因子的突变不仅通过激活 arnBCADTEF 操作驱动粘菌素耐药，还通过 MexXY 的过表达和 OprD 的下调导致 MDR^([12])。已知另外两种双组分调节因子（ColRS 和 CprRS）也与多粘菌素耐药性有关 ^([48])。

水平获得性耐药机制（水平获得性耐药体）

除了相对常见的突变耐药性外，铜绿假单胞菌的可转移性耐药性是另一个日益受到关注的领域。事实上，在全球范围内，最麻烦的可转移 β- 内酰胺酶、超广谱 β- 内酰胺酶 (ESBLs) 和碳青霉烯酶（尤其是 B 类碳青霉烯酶，或金属 β- 内酰胺酶 [MBLs]) 的流行率正在增加，尽管分布不均匀，范围从低于 1% 至接近 50%，取决于医院和地域 ^([49])。此外，在铜绿假单胞菌中检测可转移 β- 内酰胺酶的挑战可能意味着其患病率在几个领域被低估 ^([50])。编码 ESBLs 和碳青霉烯酶的基因一般见于 1 类整合子以及氨基糖苷类耐药的决定因素。尽管越来越多的报告称共轭元件参与其中 ^([51]-[54])，但这些整合子通常会插入位于细菌染色体上的可置换元件中。Potron 等最近对迄今为止在铜绿假单胞菌中检测到的可转移 β- 内酰胺酶进行了综述。^([55]) 最常报告的铜绿假单胞菌中的 ESBLs 包括 D 类（如 OXA-2 或 OXA-10 变体）和 A 类（PER、VEB、GES、BEL 和 PME）。通常以肠杆菌（如 TEM、SHV 或 CTX-M β- 内酰胺酶）顺序记录的 A 类 ESBLs 很少见于铜绿假单胞菌。就碳青霉烯酶而言，MBLs 在铜绿假单胞菌中最普遍，VIM 和 IMP 类型最常见，地理分布最广。SPM MBL 在巴西流行，NDM、GIM 和 FIM 仅偶尔检测到。最后，全球范围内铜绿假单胞菌中 A 类碳青霉烯酶的流行率较低，但几个国家已检测到 GES 酶和 KPC 酶 ^([54])。

可转移的氨基糖苷类耐药性最常由 1 类整合子编码的氨基糖苷类修饰酶驱动。铜绿假单胞菌中最常描述的是来自 AAC (3′)（庆大霉素）和 AAC (6′)（妥布霉素包括或不包括阿米卡星）基团的乙酰转移酶 ANT (2′)-I（庆大霉素和妥布霉素）^([1])。尽管如此，对市场上所有氨基糖苷类（包括新型 plazomicin）产生耐药性的 16srrna 甲基转移酶（例如 Rmt 或 Arm）也代表了出现的主要威胁 ^([55])。偶尔可检测到主要由 Qnr 决定因素（如 QnrVC1）驱动的可转移氟喹诺酮耐药性 ^([56])。最近的一项研究也报告了明显由新型磷酸转移酶 CrpP 驱动的质粒介导的喹诺酮耐药的发生 ^([57])。

已知新型复方制剂头孢洛扎 - 他唑巴坦和头孢他定 - 阿维巴坦对 AmpC 水解相对稳定 ^([58],[59])，在头孢洛扎 - 他唑巴坦这取决于头孢洛扎对抗 AmpC 水解的稳定性，在头孢他定 - 阿维巴坦取决于阿维巴坦对 AmpC 的抑制活性。

但是，最近的体外和体内数据表明，对两种药物产生耐药性可能是突变导致 AmpC 酶过度生成和结构修饰的共同结果 ^{([23],[25]-[27])}。现有的体外和体内数据也表明特异性 PBP3 突变可能会降低对两种联合的易感性。另一方面，不同外排泵的过表达对头孢他定 - 阿维巴坦敏感性的影响似乎大于对头孢洛扎 - 他唑巴坦的影响 ^([27],[60])。

对于获得性 β- 内酰胺酶，头孢洛扎 - 他唑巴坦和头孢他定 - 阿维巴坦对产 MBL 菌株均无活性。但是，头孢他定 - 阿维巴坦（而非头孢洛扎 - 他唑巴坦）可能对产生 A 类碳青霉烯酶（如 GES 酶）的分离株具有抗菌活性 ^([61])。同样，头孢洛扎 - 他唑巴坦和头孢他定 - 阿维巴坦对产 ESBL 铜绿假单胞菌分离株的活性不同，但通常对头孢他定 - 阿维巴坦有利。最后，水平获得性 OXA 型 β- 内酰胺酶的超广谱突变可能导致对两种药物均耐药 ^{([25],[62],[63])}。

铜绿假单胞菌多重耐药的流行病学：定义和流行

在过去的几十年中，已经使用了 MDR 铜绿假单胞菌特征的各种定义，尽管目前可能最广泛使用的共识定义是 Magiorakos 等人 2012 年发表的定义 ^([64])。多重耐药 (MDR) 定义为对至少 3 个抗生素类别中的至少一种药物不敏感（中介 + 耐药 [I + R])，广泛耐药 (XDR) 定义为对除 1 或 2 个抗生素类别外的所有类别中的至少一种药物不敏感，和泛耐药 (PDR)，因为对所有类别的所有药物均不敏感。

建议进行以下分类和抗生素检测：抗假单胞菌头孢菌素（头孢他定和头孢吡肟）、抗假单胞菌青霉素加 β- 内酰胺酶抑制剂（替卡西林 - 克拉维酸和哌拉西林 - 他唑巴坦）、单环类（氨曲南）、抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南和多利培南）、氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星和奈替米星）、氟喹诺酮类（环丙沙星和左氧氟沙星）、膦酸（磷霉素）和多粘菌素（黏菌素和多粘菌素 B）。虽然这一提议肯定有助于协调铜绿假单胞菌耐药特征的定义，但仍需考虑其他几个方面。首先，即使使用单一定义，根据是否使用 EUCAST 或 CLSI 断点，结果也会有所不同。其次，由于其中一种药物（磷霉素）缺乏临床折点（CLSI 和 EUCAST），限制了拟定定义的综合应用。同样，直至 2019 年，氨曲南的 EUCAST 折点认为铜绿假单胞菌对该药物本质不敏感，因此不适用于基于获得性耐药的 MDR/XDR/PDR 定义。最后，目前的定义不考虑最近引入的抗假单胞菌药物，如头孢他定 - 阿维巴坦或头孢洛扎 - 他唑巴坦。

不考虑上述定义和相关机制的问题，全球范围内 MDR 铜绿假单胞菌的流行很可能正在增加，尽管存在重大的地理差异。在过去几十年中，MDR 铜绿假单胞菌的流行增加，目前在多个地区的发生率范围为 15-30%^{([5]-[7],[56])}。此外，相当比例的 MDR 菌株也符合分类为 XDR 的标准，这进一步限制了可用的治疗选择。以近期（2017 年）一项西班牙大规模（51 家医院）多中心铜绿假单胞菌感染研究显示，26% 的分离株为 MDR，其中 65%（占所有分离株的 17%）的铜绿假单胞菌符合 XDR 的标准，大多数仅对粘菌素（包括阿米卡星或不包括阿米卡星）敏感 ^([56])。事实上，在全球许多医院中，仅粘菌素敏感 (COS) 特征并不少见，并且已经明确存在泛耐药 ^([65],[66])。然而，这些研究中大多数未考虑对新型抗假单胞菌药物头孢洛扎 - 他唑巴坦和头孢他定 - 阿维巴坦的耐药性。虽然对这些新治疗选择耐药的总体发生率低于 10%，但是根据获得性 β- 内酰胺酶（如 ESBLs 或碳青霉烯酶）的发生率，存在相当大的地理差异 ^{([31],[66]-[70])}。

高危克隆的流行

对从医院获得性感染、CF 患者或环境中获得的铜绿假单胞菌分离株进行分子流行病学分析，通常显示出克隆多样性较高，大多数分离株与独特的基因型有关，但是，仔细观察表明，抗生素敏感分离株也是如此，但表现 MDR/XDR 表型的分离株并非如此。事实上，数十年来医院环境中有多起 MDR/XDR 菌株的流行爆发报告和警报。最近的研究提供了 MDR/XDR 全球克隆（称为 “高风险” 克隆）在全球多家医院播散的进一步证据 ^([71])。近期综述了铜绿假单胞菌高风险克隆 ^([3])。[图 1] 提供了最普遍的高危克隆的全球分布图，[表 2] 总结了其特征。

图 1. 基于已发表数据的 ST235、ST111 和 ST175 的全球分布 (A) 和欧洲分布 (B)。（经 Elsevier 许可后从参考文献 [3] 复制。）

表 2

全球 3 个主要铜绿假单胞菌高危克隆的特征

特征	ST111	ST175	ST235
O - 血清型抗原	O12	O4	O11
III 型分泌系统	ExoS	ExoS	ExoU
毒力 a	++	+	+++
全球分布	++	+	+++
耐药传播	++	+	+++
突变耐药	++	+++	++

a 根据动物模型和临床经验的结果，在急性感染中产生更严重和 / 或更高死亡率的能力 ^{([5],[60],[65],[85],[86])}。

关于高危克隆的流行率和影响，2008 年至 2009 年在西班牙进行的铜绿假单胞菌菌血症多中心研究显示，绝大多数敏感分离株由单基因型代表，但 MDR 尤其是 XDR 菌株的克隆多样性低得多 ^([72],[73])。实际上 81 个 XDR 分离株中有 73 个 (90%) 只属于 3 个克隆，即主要国际 MDR/XDR 高危克隆：ST175^([62])、ST111^([9]) 和 ST235^([5],[10])。在 7 年后进行的一项多中心研究中，ST175 仍是最常见的高危克隆（占 XDR 分离株的 68%）^([31])。全球几项研究发现了相同的模式，大多数 MDR/XDR 分离株与这些和少数其他克隆相关联 ^([74]-[78])。

毫无疑问，在三个主要的高危克隆中，与 O11 血清型相关的 ST235 最广泛，见于所有五个大陆的许多国家 ^([3],[79])。ST111（血清型 O12）也在全球范围内分布，迄今为止，除大洋洲外，在每个大陆均有记录。最后，ST175（血清型 O4）在几个欧洲国家广泛分布。有趣的是，尽管敏感分离株的研究可能少于 MDR 分离株，但可用信息表明，这些克隆在敏感分离株中不常见。除了 3 个主要的高危克隆外，ST277 具有特殊意义，在巴西广泛传播 ^([79])。ST244 在一些国家也经常检测到，但并不总是与 MDR/XDR 特征相关 ^([72],[80])。其他最近报道的新出现的高危克隆包括 ST308 和 ST395^([81],[82])。

高危克隆与水平获得性耐药机制之间的联系铺天盖地，大多数产 ESBL 或 MBL 铜绿假单胞菌分离株属于少数克隆，ST235 最频繁，其次是 ST111^([3])。最近的一项基因组分析表明，DprA（参与可转化物种同源重组的决定因素）的 ST235 的特异性存在可能增加这种高风险克隆获得并维持外来抗性元件的能力，其速度高于其他铜绿假单胞菌克隆 ^([79])。还报告了高风险克隆和突变驱动的耐药机制之间的显著关系。例如，ST175 克隆的 XDR 表型的机制是 AmpR (G154R)、OprD (Q142X) 和 MexZ (G195E) 特定突变和 3 喹诺酮耐药决定区 (QRDR) 突变的组合（GyrA T83I 和 D87N 以及 ParC S87W）^([30])，ST175 克隆在西班牙和法国医院中广泛存在。全球大型 P 集合的耐药性分析。

铜绿假单胞菌菌株还表明，ST111 和 ST235 克隆中经常发生突变驱动机制；大部分都有 QRDR 突变（经常是 GyrA T83I 和 ParC S87L），经常表现出 oprD 突变 ^{([31],[83],[84])}。

流行性高危克隆的致病性是另一个需要考虑的重大问题 ^([85])。目前的证据表明，不同高危克隆之间的毒力不同。根据动物模型结果和临床经验 ^{([5],[61],[66],[86],[87])}，我们认为毒力是在急性感染中产生更严重感染和 / 或更高死亡率的能力。这些研究特别表明，ExoU + ST235 高危克隆具有高度毒性，与极高的死亡率相关，而 ST175 的毒力似乎特别低。除了毒力，确定哪些因素驱动高危克隆的成功是另一个肯定需要澄清的主要问题。一项近期研究评价了可能与这些克隆成功相关的一组 8 个生物学特征 ^([73])。令人惊讶的是，发现 3 个主要高危克隆（ST111、ST175 和 ST235）在 3 种类型的运动和色素（pyoverdine 和绿脓素）生成方面存在缺陷，并且还显示出体外适应性降低。另一方面，高风险克隆表现出自发突变频率增加和生物膜生长。其他近期研究表明，在高风险克隆中，生物膜形成增加，运动减少 ^([88])。因此，为铜绿假单胞菌高风险克隆定义的这些生物学标记与通常由适应慢性感染导致的标记有相似之处 ^([73])。然而，需要进一步的分析，包括全基因组测序 (WGS) 的信息 ^{([30],[31],[73],[84],[89],[90])}，以便更全面地了解驱动高危克隆成功的因素。

多重耐药铜绿假单胞菌的临床影响

多重耐药的主要后果之一是难以选择适当的经验性抗生素治疗。MDR/XDR 病原体感染的患者接受不充分的初始抗菌治疗的风险增加 ^([91],[92])。在铜绿假单胞菌血流感染患者中，延迟接受有效的抗生素治疗与较差的预后和较高的死亡率相关 ^([93]-[96])，MDR/XDR 模式也与这些感染中经验性治疗不充分的可能性较高相关 ^([97]-[100])。此外，用于治疗 MDR/XDR 感染的定向疗法通常是二线或三线抗菌药，因此疗效低于用于治疗敏感菌株引起的感染的疗法 ^([85])。然而，多重耐药与临床预后之间的直接关系仍不明确 ^{([97],[101],[102])}。虽然通常假设 MDR 细菌引起的感染与不良预后相关 ^{([94],[97],[103]-[105])}，但感染预后不仅取决于接受充分抗菌治疗或使用次优直接治疗的延迟，还取决于宿主或病原体相关因素 ^{([5],[85],[98],[106],-[108])}. 关于宿主，MDR/XDR 铜绿假单胞菌定植和感染通常发生在有多种基础疾病的患者中，这可能解释更差的预后 ^{([109],[110])}。因此，这些患者的死亡可能是由于严重既存合并症所致 ^{([111],[112])}。关于病原体，抗生素耐药性对铜绿假单胞菌毒力的生物学影响目前是一个热点 ^([85],[86])。通常假设，获得耐药机制与适应性成本相关，导致 MDR/XDR 菌株的毒力降低 ^{([86],[113]-[117])}。然而，也有报告称一些耐药突变与适合度成本无关 ^{([115],[118])}，其他报告称 MDR 菌株将能够产生补偿性或抑制性突变，使其恢复初始适合度，从而最终不丧失毒力 ^{([113]-[115],[119])}。如前所述，铜绿假单胞菌具有大量毒力因子 ^{([5],[85],[108],[120])}。最重要的毒力决定因素之一是 III 型分泌系统 (TTSS)^{([5],[120]-[122])}，它将效应细胞毒素（ExoS、ExoT、ExoU 和 / 或 ExoT）注入宿主细胞 ^{([5],[120],[122])}。ExoU 是已确定的四种效应外毒素中最有效的一种，其表达与预后不良相关 ^{([5],[85],[120]-[123])}。最近在铜绿假单胞菌菌血症患者中进行的一项临床研究表明，exoU + 基因型与早期死亡率增加相关，并表明它将是铜绿假单胞菌感染的一种有用的预后生物标志物 ^([5])。除 TTSS 外，最近还描述了铜绿假单胞菌的其他毒力决定因素，如毒素 ExlA，其可诱导宿主细胞质膜破裂，导致细菌的毒力增加 ^{([108],[124])}。HigB/HigA 毒素 / 抗毒素系统可能会影响铜绿假单胞菌的一些毒力因子，如绿脓菌素、群集和生物膜形成 ^([125])。关于多重耐药对铜绿假单胞菌毒力的影响，Peña 等人 ^([5]) 发现一些 TTSS 基因型和抗生素耐药模式之间存在相关性，MDR 菌株中 exoU + 基因型较少 ^([5])。其他研究也表明 TTSS 与某些耐药特征相关 ^{([115],[122],[123])}。exoU + 基因型仅存在于全球三个最普遍的高危克隆的 ST235 这一个中 ^([5],[86])。如前所述，该高危克隆比其他流行克隆 ST175 和 ST111 更强 ^([85],[86])([表 2])。但是，几项实验和临床研究表明 MDR/XDR 铜绿假单胞菌的毒力可能降低 ^{([5],[73],[86],[117],[126]-[129])}。实验性体外研究表明，MDR 菌株的生长速率较低，并且在毒力决定因素（如细菌运动或色素生成）方面存在缺陷 ^{([73],[86],[117])}。实验体内动物模型已证实 MDR/XDR 铜绿假单胞菌菌株产生感染、炎症反应和死亡的能力低于敏感菌株 ^{([86],[126],[127],[129])}。临床研究也支持 MDR 铜绿假单胞菌菌株的毒力受损 ^{([5],[100],[107],[111],[130])}，其中一些研究表明 MDR/XDR 菌株引起的感染与更高的死亡率无关，尽管他们更常通过延迟充分治疗进行管理 ^{([5],[98]-[100],[111],[114],[131])}。考虑到这些研究，我们得出结论，XDR 菌株可能与适应性成本和毒力降低有关，但数据应谨慎解释，因为如上所述，至少一个国际 XDR 高危克隆菌株保持高毒力，而不考虑其耐药性特征。需要更多的研究来阐明这一点。

体外和体内治疗模型：抗生素联合方案

体外模型

已在几种体外模型中研究了药物与细菌之间的药效学相互作用。静态系统可用于快速测定时间 - 杀菌行为 ^([132])。动态模型，如一室体外模型 (IVM) 和二室中空纤维感染模型 (HFIM) 提供了信息，允许开发改善治疗结果的给药方案 ^([133])。两个系统均可开展剂量分割、抑制耐药突变、联合治疗和达到特定细菌杀灭量所需指数大小的研究 ^([132])。与单室模型相比，中空纤维模型允许细菌负荷保持恒定，安全包含生物危害微生物，对吸收和消除曲线以及快速半衰期 (t1/2s) 建模 ^([133])。

已经进行了体外研究，以寻找针对 MDR 或 XDR 铜绿假单胞菌的 “最佳治疗方案”。MDR/XDR 铜绿假单胞菌的联合抗生素治疗产生了兴趣，因为这些感染的潜在严重程度和单药治疗选择耐药的高风险。扩大覆盖范围、实现叠加或协同抗菌作用以及抑制新的耐药性的可能性均为支持联合治疗使用的因素 ^([7])。

多项研究检查了各种抗假单胞菌抗生素（例如碳青霉烯类、多粘菌素 B、磷霉素、氨基糖苷类和喹诺酮类）之间的体外相互作用。目前已使用多种协同检测方法，包括微量稀释检测板技术、梯度扩散 (Etest)、时间 - 杀菌曲线分析 ^{([134],[135])} 和动态模型。报告的针对 MDR/XDR 铜绿假单胞菌的协同药物组合包括粘菌素 - 头孢他定 ^([136])、粘菌素 - 利福平 ^([137])、头孢吡肟 - 妥布霉素 ^([138])、头孢他定 - 阿维巴坦 - 阿米卡星 ^([139])、粘菌素 - 多利培南、亚胺培南和美罗培南 ^{([140],-[142])}、美罗培南 - 左氧氟沙星 ^([143])、亚胺培南 - 左氧氟沙星和粘菌素 - 左氧氟沙星 ^([144])、美罗培南 - 环丙沙星 ^([145])、多粘菌素 B - 恩诺沙星 ^([146])、磷霉素 - 阿米卡星 ^([147])，甚至一些双 β- 内酰胺复方制剂 ^([148])。[表 3] 提供了针对 MDR/XDRP 的不同药物组合的研究列表，显示使用的体外研究模型，药物相互作用的类型，以及是否达到抑制耐药铜绿假单胞菌。然而，这些研究尚未为临床实践提出明确的建议，对于应使用哪种抗生素组合治疗这些难治感染，以改善治疗应答并减少耐药突变株的选择，缺乏共识 ^([135])。

表 3

针对 MDR/XDR 铜绿假单胞菌联合治疗选择的体外和体内模型研究

联合用药（年，文献）	铜绿假单胞菌类型	研究模型 a	药物相互作用类型	抑制耐药 b
头孢吡肟 - 氨曲南 (1998，[148])	菌株 164，包括野生型、部分去阻遏、和完全去阻遏表型	HFIM	协同作用	—
美罗培南 - 左氧氟沙星 (2010,[143])	野生型菌株 PAO1 和等位基因 MexAB-OprM 过表达菌株	HFIM	协同作用	是
粘菌素 - 多利培南 (2011 年，[140])	粘菌素 - 异种耐药参考菌株 (ATCC 27853) 和粘菌素 MDR 临床分离株	IVM	相加或协同	联合治疗后 ATCC 27853 粘菌素耐药亚群的出现减少和延迟
头孢吡肟 - 妥布霉素 (2012 年，[138])	野生型 PAO1 株及其等位基因 AmpC 持续去阻遏突变体	HFIM	相加	是
粘菌素 - 多利培南 (2014,[361])	MDR	HFIM	协同	是
亚胺培南 - 左氧氟沙星 粘菌素 - 左氧氟沙星 (2015，[144])	MDR	IVM	协同	—
粘菌素 - 美罗培南 (2016,[142])	野生型菌株 (ATCC 27853) 和美罗培南耐药菌株 (ARU552)	PK/PD 模型	协同	是
磷霉素 - 阿米卡星 (2017，[147])	菌株 PA SAT 290	HFIM	协同	是
头孢洛扎 - 他唑巴坦 - 美罗培南 (2018，[157])	菌株 ST175	HFIM	协同	是
头孢洛扎 - 他唑巴坦 - 黏菌素或 - 阿米卡星 (2018，[154])	MDR	IVM	协同	是
头孢洛扎 - 他唑巴坦 - 阿米卡星 (2018，[155])	5 个菌株，3 例 OprD 突变和 AmpC 过表达	IVM	相加	是
恩诺沙星 - 多粘菌素 B (2018,[16])	菌株 12196	IVM 和 HFIM	协同	是
美罗培南 - 妥布霉素 (2018,[362])	PAO1 野生型毒株及其等基因高变 PAOΔmutS 株	HFIM	协同	—
头孢他定 - 阿维巴坦 - 阿米卡星 (2018，[139])	3 株碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌分离株，头孢他定 - 阿维巴坦 MIC 为 4/4-8/4 μg/mL，AMK-I MIC 为 8-64 μg/mL	Chemostat 模型	联合用药杀菌更快	—
美罗培南 - 环丙沙星 (2018,[145])	超突变	HFIM	高剂量下为协同	是
头孢洛扎 - 他唑巴坦 - 美罗培南以及头孢他定单独给药和与黏菌素联合给药 (连续输注) (2019，[151])	MDR-HUB1 (头孢洛扎 - 他唑巴坦和美罗培南敏感)，XDR-HUB2，(头孢洛扎 - 他唑巴坦敏感和美罗培南耐药)，MDR-HUB3 (耐头孢洛扎 - 他唑巴坦和美罗培南敏感)	生物膜的体外药效学模型	黏菌素联合头孢洛扎 - 他唑巴坦和联合美罗培南的组合分别是治疗 XDR 和 MDR 铜绿假单胞菌菌株引起的生物膜相关感染最合适的方法。	是
粘菌素 - 利福平 (2009，[158])	MDR	AM	协同	是
粘菌素 - 氨曲南 (2017，[159])	MDR	AM	协同	是
亚胺培南 - 妥布霉素 (2017,[238])	MDR	AM	协同	是

a IVM，体外一室模型；HFIM，中空纤维感染模型；AM，动物模型。

b —，未评价。

研发规划中缺乏抗假单胞菌药物使这种情况进一步复杂化 ^([149])，尽管近年来在开发新分子和新的 β- 内酰胺酶抑制剂组合方面取得了一些进展 ^{([150],[151])}。新型头孢菌素 ceftolozane（原名 CXA-101）^([58]) 联合他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染显示出良好的特征 ^([152])。自 2010 年以来，已开展了许多关于头孢洛扎抗 MDR 和 XDR 铜绿假单胞菌作用的体外研究。VanScoy 等人 ^([153]) 研究了头孢洛扎 - 他唑巴坦对 2 株铜绿假单胞菌分离株的影响：ATCC 菌株和临床分离株。针对野生型分离株（MIC 为 0.5 mg/L），任何剂量均未选择耐药；然而针对临床铜绿假单胞菌分离株（MIC 为 4 mg/L），虽然耐药受到每 8h 给予 2 g/1 g 头孢洛扎 - 他唑巴坦的抑制，但是在中等剂量方案中观察到耐药（125/62.5 至 1,000/500 mg）^([153])。因此，对于一些 MDR/XDR 感染也开始研究联合治疗。最近的一些研究表明，头孢洛扎 - 他唑巴坦与黏菌素和阿米卡星联用时具有协同效应 ^{([154],-[156])}。有趣的是，在中空纤维感染模型中，头孢洛扎 - 他唑巴坦加美罗培南的联合疗法对细胞杀伤具有协同效应，也阻止了对属于 ST175 克隆的 XDR 铜绿假单胞菌菌株的耐药性选择 ^([157])。

需要临床试验来确认这些模型的结果，然而这些结果对于决定应该开发哪些试验非常有用。

体内模型

关于不同抗生素选择和组合对 MDR/XDR 铜绿假单胞菌的体内研究很少。在肺炎小鼠模型中，鼻内粘菌素联合利福平有利于协同抗菌活性 ^([158])。在中性粒细胞减少小鼠大腿模型中，高剂量粘菌素对 MDR 铜绿假单胞菌感染的抗菌活性降低了 1.5 log10 CFU^([159])。在同一项研究中，高剂量粘菌素与氨曲南联合用药效果更好，显示减少了 2.5 log10 CFU。Yadav 等人最近，优化的亚胺培南加妥布霉素联合方案显著增强了对 MDR 铜绿假单胞菌临床分离株的体内杀伤作用 ^([160])。

目前可用的治疗 MDR 和 XDR 铜绿假单胞菌感染的抗生素

多粘菌素

细菌对抗生素的耐药性增加加上研发计划中新药的缺乏，已成为全球范围内一个重大的临床和公共卫生问题，在 MDR、XDR 和 PDR 铜绿假单胞菌的情况下尤其令人担忧 ^([3],[4])。

虽然新型药物如头孢洛扎 - 他唑巴坦和头孢他定 - 阿维巴坦扩大了治疗领域 ^{([67],[157],[161]-[165])}，但在某些情况下，多粘菌素仍然是唯一的治疗选择。

两种多粘菌素可用于临床：多粘菌素（多粘菌素 E）和多粘菌素 B，于 20 世纪 50 年代放行，未接受现代药物所需的相同药物开发程序和监管综述，因此，直至最近，我们对这两种多粘菌素的基础药理学了解才相对可靠 ^{([166]-[168])}。然而，近年来出现了大量关于这些 “老药” 的临床前和临床数据 ^{([169]-[173])}。多粘菌素的化学性质对其抗菌活性非常重要。多粘菌素带正电荷，使其能够与脂多糖 (LPS) 脂质 A 中带负电荷的磷酸基团相互作用 ^([168])。多粘菌素还具有能够与 LPS 相互作用的疏水区 ^([174])。这些相互作用的结果是破坏细菌细胞膜 ^{([174]-[176])}，这是作用机制的第一步。然而，尚不清楚细菌细胞死亡的最终机制 ^([168])。最近对铜绿假单胞菌进行的研究反对粘菌素通过在细胞质膜上打孔发挥杀菌作用的传统观点 ^{([177]-[179])}。新的研究应该探索其他假设，例如细菌杀灭是由于外膜和细胞质膜之间的磷脂交换，抑制呼吸酶和 / 或形成活性氧 ^([179])。

由于粘菌素和多粘菌素 B 仅相差肽环中的一个氨基酸 ^([174])，它们具有相似的抗菌谱并不奇怪，主要针对革兰氏阴性杆菌 ^([174])。

然而，尽管其化学结构相似，但在患者肠外给药时以不同形式使用。多粘菌素 B 作为活性抗生素直接给药，而粘菌素作为无活性前体药物甲磺酸粘菌素 (CMS) 给药 ^{([168],[176])}，给药后必须转化为粘菌素 ^([180])。一种或其他多粘菌素的使用因地域而异。在欧洲和澳大利亚，唯一可用的剂型是粘菌素（CMS 形式），而在美国、巴西、马来西亚和新加坡，临床医生可以使用粘菌素或多粘菌素 B 肠外制剂 ^([168])。

静脉内粘菌素给药存在争议。最初，根据生产商的说明 ^{([181]-[183])}，在诊所使用低剂量 CMS，但由于来自群体研究的最新药代动力学和药效学 (PK/PD) 数据，现在有可能提供推荐剂量的更新 ^{([171],[172],[184],[185])}。尽管一些临床研究评价了肠外粘菌素在 900 万 IU 负荷剂量后较高剂量给药的疗效（4.5 IU，每 12h 给药一次【注：或许是 450 万 U】）^{([186],[187])}，但是尚没有按照公式（ Garonzik et al.^([170]) 提出，Nation et al.^{([171],[172])} 于 2016 年更新）用药的患者临床预后数据。为了将 PK/PD 知识转化为临床实践，Sorlíet al. 在 91 例 MDR/XDR 铜绿假单胞菌引起的感染患者中研究了粘菌素血浆浓度对临床预后的影响 ^([188])。该队列患者的平均粘菌素血浆浓度为 1.67±1.42 mg/L，低于其他研究和近期多粘菌素使用指南中提出的浓度 ^{([170]-[172],[185])}。尽管如此，79.9% 的患者达到临床治愈，未观察到粘菌素血浆浓度在统计学上与临床治愈相关 ^([188])。同一组研究证实，高血浆粘菌素浓度是肾毒性的独立风险因素 ^{([183],[189])}。总之，尽管 PK/PD 研究已经得出结论，应该使用更高剂量的粘菌素，但是缺乏根据最近的建议治疗的患者预后的临床研究 ^{([171],[172],[185])}。在尿路感染的情况下，粘菌素是一个很好的选择，因为尿液中形成的粘菌素浓度很高 ^([185])。此外，也因此，在尿路感染中，粘菌素剂量可能低于其他侵袭性感染 ^([190])。但是，尚无临床数据证实该选择。

已发表的几项临床研究关注粘菌素治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染。大多数是单中心回顾性序列研究，患者数量较少，除了包括超过 100 例患者 ^{([182],[183])} 和患者特征非常不同（重症监护室 [ICU]，癌症，血液学，肺病学等）的两个例外。最常见的传染源是下呼吸道感染。粘菌素剂量可变，并根据肾功能进行了调整。在这些序列中，51% 至 100% 的患者接受了联合治疗。不同时间点的临床应答不同，范围是 52% 至 79%，其中一半的研究高于 70%。死亡率（不同时间点）为 11%-61%。这些研究中未提供有关耐药性选择的信息 ^{([181],[182],[188],[191]-[201])}([表 4])。

表 4

提供 MDR/XDRP 感染预后信息的临床研究。

铜绿假单胞菌接受全身抗菌治疗 a

缩略语：AB，抗生素；AKI，急性肾损伤；BAL，支气管肺泡灌洗；BAT，最佳可用治疗；BJI，骨和关节感染；BSI，血流感染；CAZ-AVI，头孢他定 - 阿维巴坦；cIAI，复杂性腹腔内感染；COL，粘菌素；Cr，血浆肌酐浓度；CLCR，肌酐清除率；cUTI，复杂性尿路感染；CLABSI，中心静脉导管相关的血流感染；DOR，多利培南；EOT，治疗结束；GRF，估计的肾小球滤过率；IE，感染性心内膜炎；FDA，食品药品监督管理局；FOS，磷霉素；HCT，造血细胞移植；IAI，腹腔内感染；ID，感染性疾病；LAVD，左心室辅助装置；MDR，多重耐药；MU，百万国际单位；NA，不适用；PIP-TAZ，哌拉西林 - 他唑巴坦；PJI，人工关节感染；PNEU，肺炎；SSI，手术部位感染；RIFLE，风险，损伤，衰竭，缺失和终末期肾病；RTI，呼吸道感染（除肺炎或未指明外）；SAPS-II，简化急性生理学评分；SSTI，皮肤和软组织感染；TOL/TZ，头孢洛扎 - 他唑巴坦；UTI，尿路感染；VAP，呼吸机相关性肺炎；XDR，广泛耐药。

b + +，高质量；+，可接受；-，低质量。改编自苏格兰校际指南网络 (SIGN)（https://www.sign.ac.uk/methodology.html).

c 研究包括 MDR 不动杆菌属、MDR 铜绿假单胞菌和 / 或其他 MDR GNB 感染患者；仅报告了铜绿假单胞菌感染的具体信息。

d 高剂量，TOL/TZ 剂量为 3 g/8 h（2 g 头孢洛扎 + 1 g 他唑巴坦，每 8h 一次）或在调整肾功能后的等效剂量。

e 研究包括由头孢他定耐药的革兰氏阴性病原体而非特定的多重耐药革兰氏阴性病原体引起的感染。

联合治疗是否可以改善患者预后的问题是使用多粘菌素治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染需要考虑的另一个主要问题。来自 PK 研究的数据证实，根据欧洲药品管理局 (EMA) 和 FDA 的给药建议，粘菌素血浆浓度较低，不足以治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染 ^{([165]-[167],[178],[182],[183])}。这些发现强调了考虑多粘菌素联合治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染的重要性。Zusman et al.^([202]) 最近发表了一篇关于多粘菌素联合或单药治疗碳青霉烯类耐药革兰阴性菌 (GNB) 的系统综述，显示多粘菌素联合碳青霉烯类或替加环素和 / 或氨基糖苷类与生存期之间存在未校正的相关性，但当从分析中排除偏倚研究时，联合治疗与生存期无相关性。大多数研究不包括铜绿假单胞菌感染 ^([202])。Khawcharoenporn et al. 表明与活性单药治疗相比，2 种活性药物联合治疗的生存期更长，在大多数病例中，包括粘菌素 ([表 4])^([203])。有趣的是，最近的一个 MDR/XDR 铜绿假单胞菌导致的骨关节感染的前瞻性临床序列也显示，与 β- 内酰胺类或黏菌素单药治疗相比，黏菌素联合治疗的临床预后更好 ^([204])([表 4])。需要更大规模的侵袭性 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染的临床序列和随机临床试验来证实这些数据。在此之前，最新的专家小组指南推荐，多粘菌素的最佳使用可用于治疗 MDR/XDRP。

多粘菌素感染应与一种或多种其他病原体表现出敏感铜绿假单胞菌 MIC 的药物联合使用 ^([185])。

关于多粘菌素 B，MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染的临床经验有限 ^{([166],[205]-[209])}。这些研究均为回顾性序列，患者数量较少，只有 1 项研究中有 126 例病例 ^([208])。菌血症和肺炎是主要适应症。尚未充分研究临床应答，死亡率极高 ([表 4])。

肾毒性是全身给予多粘菌素的常见不良反应 ^{([210],[211])}。尽管多粘菌素 B 的肾毒性似乎较低，但是这种不良反应对两种多粘菌素（多粘菌素和多粘菌素 B）均具有剂量限制性 ^([205])。在粘菌素的情况下，与肾损伤相关的血药浓度与细菌效应所需的血药浓度重叠 ^([212])。已证实，粘菌素血浆浓度是急性肾损伤 (AKI) 发生的最重要风险因素。平均稳态血浆粘菌素浓度大于～2 mg/L 被认为是粘菌素相关肾毒性的独立风险因素 ^{([183],[189],[213])}。这些数据突出了粘菌素较窄的治疗窗。在这种情况下，治疗药物监测可能是一种有用的临床工具，可最大化临床目标，同时最小化潜在的肾毒性 ^([185])。

多粘菌素 B 和 CMS 均作为吸入疗法给药，用于治疗肺炎、支气管扩张和慢性铜绿假单胞菌感染以及囊性纤维化患者的肺部急性加重。同样，大多数吸入给药研究均采用 CMS。最近的一项荟萃分析重点关注非 CF 患者使用吸入性粘菌素单药治疗呼吸道感染 ^([214])。

分析包括 10 项诊断为肺炎患者的研究和 2 项呼吸机相关气管支气管炎患者的研究。总体全因死亡率为 33.8%，临床成功率为 70.4%^([214])。这项荟萃分析的作者得出结论，接受吸入型 CMS 单药治疗的患者的预后令人鼓舞，值得进一步考虑治疗 MDR GNB 引起的呼吸道感染。最近的另一项荟萃分析分析了吸入和静脉 (i.v.) 粘菌素的组合。这些研究使用了低质量的数据，这些数据表明，除了给予较低的 i.v. 粘菌素剂量外，联合用药不会降低 MDR 革兰阴性菌感染患者的死亡率。未具体提取 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染的结果 ^([215])。

关于在铜绿假单胞菌引起的感染患者中进行的研究，Athanassa et al. 在机械通气的重症患者中开展了一项吸入型 CMS 的药代动力学研究 ^([216])。该研究纳入了 8 例铜绿假单胞菌感染患者，每 8h 接受一次 80 mg CMS。上皮细胞衬液 (ELF) 中的粘菌素浓度比血清中达到的浓度高 5 倍，尽管第 4h 和第 8h 的 ELF 浓度低于 EUCAST 折点。基于这些数据，作者得出结论，尽管 80 mg 每 8h 一次的剂量可能不适合治疗多耐药 GNB 引起的感染，但是吸入性粘菌素可以在肺部获得较高的药物浓度 ^([216])。Lu 等人 ^([217]) 比较了 122 例由对 β- 内酰胺类、氨基糖苷类或喹诺酮类敏感的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌菌株引起的呼吸机相关性肺炎 (VAP) 患者接受静脉注射抗生素治疗 14 天与 MDR 铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌引起的 VAP 患者通过雾化黏菌素（500 万 IU，每 8h 一次）单药治疗 (n = 28) 或与静脉注射氨基糖苷类联合治疗的临床预后。有一些方法学局限性，他们得出结论，雾化 CMS 不劣于静脉注射 β- 内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类 ^([217])。关于 CMS 在呼吸机相关气管支气管炎患者中的应用，Maskin et al. 在一项 17 例感染 MDR 铜绿假单胞菌患者的研究中证实，吸入 CMS 能够减少气管分泌物量、化脓和细菌负荷 ^([218])。

关于多粘菌素 B 雾化的临床信息很少。最近在小鼠肺部感染模型中进行的一项吸入多粘菌素 B 抗铜绿假单胞菌的研究强调了肺内给予多粘菌素 B 相对于静脉给药在获得高水平 ELF 药物暴露方面的优势 ^([219])。Pereira et al. 开展的临床研究着重于使用雾化多粘菌素 B 作为肺炎的挽救治疗和 MDR GNB 引起的气管支气管炎的初始治疗 ^([220]) 的结论是，吸入性多粘菌素 B 可用作静脉治疗失败的 MDR GNB 引起的医院获得性肺炎的挽救治疗以及单独用于治疗铜绿假单胞菌气管支气管炎时。考虑到所有这些结果，我们认为应该考虑吸入多粘菌素治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌引起的下呼吸道感染。证据不足以认为吸入性药物单药治疗肺炎，其中静脉注射和吸入性多粘菌素联合治疗是一种良好的选择。在气管支气管炎的情况下，可以单独使用吸入疗法，尽管还需要更多的剂量研究和临床序列。

多粘菌素可在治疗 MDR/XDR 细菌所致的中枢神经系统感染 (CNS) 中发挥重要作用的另一种情况。

当 MDR 微生物是感染的原因时，报告的 CNS 死亡率高达 71%^([221])。这在一定程度上是由于在这些难以治疗的感染中，只有一部分静脉注射抗生素剂量到达了感染部位 ^{([222]-[224])}。因此，需要大剂量静脉注射才能达到杀菌效果。但是，由于广泛的肾脏重吸收和粘菌素相关的肾毒性风险，外周给药的粘菌素对 CNS 感染既无效也不安全 ^([225])。为了克服这一问题，多粘菌素的鞘内或脑室内给药已在临床实践中普遍使用，并已成为治疗对所有其他抗生素耐药的 MDR GNB CNS 感染的唯一治疗选择。虽然该给药途径的大多数临床经验报告为鲍曼不动杆菌引起的感染，但仍有一些 MDR/XDR 铜绿假单胞菌引起感染的报告 ^{([226]-[233])} 具有良好的临床预后。尽管在这种情况下鞘内给药是强制性的，但从未根据 PK/PD 指数对鞘内多粘菌素治疗进行优化 ^([225])。目前的 IDSA 指南建议鞘内给予 10 mg CMS 或 5 mg 多粘菌素 B，每日一次 ^([234])。近期关于多粘菌素使用的国际共识指南推荐脑室内或鞘内给予 125,000 IU CMS（~4.1 mg 粘菌素基质活性）或 5 mg (50,000 IU) 多粘菌素 B / 天 ^([185])。

在临床实践中，甚至在指南中，CNS 感染的治疗剂量和持续时间都是经验性选择，因为迄今为止尚未确立 PK/PD 目标。因此，如 Nation et al. 指出在不久的将来，重要的是确定优化通过鞘内途径给予多粘菌素的剂量方案的最佳目标 ^([169])。

碳青霉烯类

与所有 β- 内酰胺类抗生素一样，碳青霉烯类表现出时间依赖性抗菌活性。不同的体外和体内研究已确定 最能预测疗效的 PK/PD 参数为未结合或游离血清药物浓度超过病原体 MIC 的给药间期百分比 (fT> MIC)【游离药物浓度大于细菌最低抑菌浓度的时间占比】。旧的体外和体内 PK/PD 研究最初将 fT > MIC≥40% 定义为碳青霉烯类抗菌活性的最佳值 ^([235])。在一个小鼠大腿模型中发现了相似的数值，该模型感染了铜绿假单胞菌菌株，在标准和高接种量下过表达 MexA-MexB-OprM 外排泵 ^([236])。

采用目前批准的抗生素剂量和短期输注方案，在所有患者人群和敏感病原体中达到最佳 PK/PD 目标暴露量的概率大于 80%（http://www.eucast.org/documents/rd/；访问日期 2018 年 10 月 25 日）。但是，在较不敏感或甚至耐药病原体（例如 MDR 或 PDR 铜绿假单胞菌）引起的感染情况下，该概率大大降低。因此，需要旨在实现预期目标的新战略。在这种情况下，许多研究评估了新的给药策略，如增加剂量或使用延长输注给药。

旨在确定这些难以治疗的铜绿假单胞菌感染在不同特殊人群中的最佳碳青霉烯类剂量的各项研究显示，可能需要高剂量。

一项采用 Monte Carlo 模拟的药效学研究评价了美罗培南间歇或延长 (3h) 输注给药方案对不同敏感性的肠杆菌科、铜绿假单胞菌和不动杆菌菌群的作用。MIC 数据和分布来源于美罗培南年敏感性试验信息收集 (MYSTIC)，这是一项在 14 个美国中心开展的多中心、纵向监测项目。共纳入 276 株铜绿假单胞菌分离株，其中 22.1% 的 MIC 值 > 4 mg/L。对所有敏感的铜绿假单胞菌分离株，暴露于 50% fT > MIC（MIC 值≤4 mg/L）时，需要的美罗培南剂量为 1 g/8 h（延长输注）或 2 g/8 h（间歇 / 延长输注）。然而，对于被认为对美罗培南中介的微生物 (MIC = 8 mg/L)，只有 2 g/8 h 延长输注的较高剂量方案达到了充分的杀菌暴露。作者建议将美罗培南的最高剂量 (2 g/8 h) 通过延长输注给药，用于治疗中度或耐药铜绿假单胞菌 ^([237])。

使用 Monte Carlo 模拟的体外感染模型评价亚胺培南联合妥布霉素抗碳青霉烯类和氨基糖苷类耐药铜绿假单胞菌临床分离株的最佳剂量。获得最佳抗菌活性的模拟剂量为亚胺培南 4 或 5 g / 天，持续输注联合妥布霉素 ^([238])。在中性粒细胞减少的 XDR 铜绿假单胞菌感染小鼠大腿模型中，同一组证实了该给药方案的适当性 ^([160])。在一项包括 237 株对碳青霉烯类敏感性降低的铜绿假单胞菌分离株的血液感染研究中，测试了不同的碳青霉烯类给药方案：0.5-1 g/6 h 的亚胺培南 0.5h 和 3h 输注，1-2 g/8 h 的美罗培南 0.5h 和 3h 输注，以及多利培南以 0.5 至 2 g/8 h 的速率给药，输注 1h 和 4h。T > MIC 40% 被认为是最佳的 PK/PD 比值。结果显示，美罗培南 2 g/8 h 持续滴注 3 h 和多利培南 1 g/8 h 持续滴注 4 h 对碳青霉烯类敏感性降低的铜绿假单胞菌的疗效最佳 ^([239])。有趣的是，在 1 例 MDR 铜绿假单胞菌所致肺炎的双肺移植重症患者（美罗培南 MIC 为 32 mg/L）的病例报告中，患者持续接受美罗培南输注（8 g 美罗培南 / 24 h），达到了临床治愈 ^([240])。

其他经典抗假单胞菌 β- 内酰胺类

关于一些经典抗假单胞菌 β- 内酰胺类药物如头孢吡肟、头孢他定、哌拉西林 - 他唑巴坦和氨曲南在单药治疗 MDR/XDRP. 铜绿假单胞菌感染中作用的数据非常少。

氨曲南可能是治疗 Ambler B 类 MBL 产生的革兰氏阴性菌（包括铜绿假单胞菌）的一种可能选择。一个序列评估了其对产 MBL 铜绿假单胞菌感染的临床疗效。在该研究中，死亡率为 30%，但大多数病例涉及联合治疗，样本量太小，无法得出明确的结论 ^([241])。另一个序列纳入了 9 例接受静脉内粘菌素联合氨曲南或哌拉西林 - 他唑巴坦的产 MBL 假单胞菌感染患者，其中 7 例 (77.8%) 患者的预后良好且存活 ^([242])。

1 份病例报告描述了 1 例免疫功能低下的 MDR 铜绿假单胞菌伤口感染患者，通过连续输注（8.4 g / 天）给予高剂量氨曲南成功治疗 ^([243])。另一份病例报告描述了一名接受血液透析的患者，其发生 MDR 铜绿假单胞菌菌血症，头孢吡肟 MIC 为 16 mg/L，并成功接受该抗生素的延长输注方案 (3h) 治疗 ^([244])。

1 例严重免疫抑制的 MDR 铜绿假单胞菌菌血症患者（头孢他定 MIC 为 64 mg/L）接受高剂量头孢他定持续输注治疗（6.5-9.6 g / 天），临床成功 ^([243])。

如前文所述，一些体外联合检测，如头孢吡肟 - 妥布霉素 ^([138]) 和头孢吡肟 - 氨曲南 ^([148]) 的检测，显示了对 MDR 铜绿假单胞菌的累加或协同效应。

根据菌株的类型和耐药表型和基因型，在个体病例中一种可能的策略是在联合治疗方案中使用这些药物中的一种以高剂量长期输注给药。

氨基糖苷类

一些氨基糖苷类对 MDR/XDR 铜绿假单胞菌菌株仍有活性 ^{([245],[246])}。虽然氨基糖苷类可用于尿路感染的单药治疗 ^([247])，但氨基糖苷类可与其他抗菌药物联合使用，治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌引起的更严重感染。

关于药效学，许多体外和体内研究已经证明氨基糖苷类具有浓度依赖性抗菌活性，峰浓度（最大浓度 [Cmax]/MIC）≥8 至 10 是疗效的最佳 PK/PD 预测因子 ^([248])。应在治疗的最初 24-48h 内达到该值。在铜绿假单胞菌菌血症患者中进行的一项回顾性临床研究中，该 PK/PD 指数与更好的临床治愈率相关，该菌血症并非由 MDR 或 XDR 铜绿假单胞菌菌株特异性引起 ^([249])。【pk 指 pharmacokinetics，即药物代谢动力学，指体内药物浓度与时间的关系。pd 指 pharmacodynamics 即药物效应动力学，指体内药物浓度与作用效应强度的关系。】

近年来，一些研究已开始优化给药方案以对抗 MDR GNB，如铜绿假单胞菌。上文引用的一个 PK 模型评价了妥布霉素和亚胺培南对碳青霉烯类和氨基糖苷类耐药铜绿假单胞菌临床分离株的最佳剂量 ^([238])。作者得出结论，需要 7-mg/kg 剂量的妥布霉素，每 24h 一次，0.5h 输注给药，联合亚胺培南，以达到充分的细菌杀灭，并在 48h 时防止再生长。

一种策略用于治疗 XDRP 引起的感染。

铜绿假单胞菌将给予非常高剂量的氨基糖苷类联合连续肾脏清除技术，以预防肾毒性。结果显示了较高的生存率，尽管纳入的患者数量有限 ^{([250],[251])}。

在重度或深部感染的情况下，如 MDR 或 XDR 铜绿假单胞菌导致的肺炎或脑膜炎，氨基糖苷类可使用其他给药途径。对于肺炎的治疗，吸入阿米卡星允许在感染部位（例如 ELF）达到较高的药物浓度，并预防可能引起全身毒性的较高全身暴露。但是，目前仅推荐将吸入性抗生素（多粘菌素或氨基糖苷类）作为仅对氨基糖苷类或多粘菌素敏感的革兰氏阴性杆菌引起的感染的辅助治疗，并与其他全身给药药物联合使用 ^([252])。

脑膜炎是另一种难以治疗的感染。由于对中枢神经系统的渗透性较差，导致感染部位浓度低且不充分，因此静脉注射氨基糖苷类的疗效有限。在这种情况下，可能需要脑室内氨基糖苷类给药。近期有 1 例 PDR 铜绿假单胞菌引起的术后脑膜炎病例，采用头孢吡肟静脉连续输注联合阿米卡星静脉和脑室内给药成功治疗 ^([253])。虽然该菌株对阿米卡星的 MIC 为 32 mg/L，但在中枢神经系统中达到 200 mg/L 的浓度足以治愈感染。

磷霉素

由于磷霉素静脉给药在体外具有优良的杀菌活性，可以杀灭广谱细菌，包括 MDR 铜绿假单胞菌，因此重新出现与其他抗生素联合治疗 MDR 细菌引起的感染 ^{([254],[255])}。提出的一种治疗选择是使用磷霉素和碳青霉烯类，这是一种对不同的铜绿假单胞菌分离株表现出良好协同活性的组合。该复方制剂也显示出更好的临床预后，尤其是在延长输注时 ^{([256]-[258])}。

其他试验也评估了磷霉素与 β- 内酰胺类、氨基糖苷类或者黏菌素联合使用 ^([259])。其中 1 例患者接受原位肝移植，5 位患者使用磷霉素，其中 3 位是 XDR 铜绿假单胞菌感染，磷霉素的 MIC < 16 mg/L，另 1 位是 XDR 肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌感染，MIC 是 32 mg/L^([259])。在其中 2 例患者中，感染被根除，但在另外 3 例中，治疗失败（在 2 例中，临床应答较差，第 3 例发生二重感染）。

这种所谓的 “旧” 抗生素也与新的抗菌剂有关，例如头孢他定 - 阿维巴坦或头孢洛扎 - 他唑巴坦 ^{([260],[261])}。1 例 XDR 铜绿假单胞菌脑膜炎患者采用 3-g/8h 剂量的头孢洛扎 - 他唑巴坦联合 4-g/6h 剂量的磷霉素成功治疗 ^([261])。然而，这些病例使用的磷霉素剂量差异很大，这提供了证据表明这种抗生素治疗难治性感染的最佳剂量还没有确定。

在系统评价磷霉素治疗 MDR、XDR 或者 PDR 非发酵革兰阴性菌感染的临床和微生物学疗效时，磷霉素治疗铜绿假单胞菌感染的剂量范围是 2 g/12 h 至 5 g/8 h，与其他抗生素联合 ^([254])。

几项研究评价了磷霉素的不同剂量方案联合碳青霉烯类治疗非 MDR 和 MDR 铜绿假单胞菌临床分离株时，以 PK/PD 目标达成率为基础。

其中之一是使用 Monte Carlo 模拟计算不同磷霉素和碳青霉烯类药物剂量和输注时间达到目标的概率 ^([262])。在非 MDR 铜绿假单胞菌分离株的情况下，延长碳青霉烯类抗生素的输注时间联合磷霉素连续输注，剂量是 16-24 g / 天可以获得最佳的 PK/PD 比值。但是，对于 MDR 铜绿假单胞菌分离株，磷霉素和碳青霉烯类复方制剂都没有达到 PK/PD 目标。应该注意的是，这项研究是在泰国开展，检测的临床分离株的磷霉素 MIC 值非常高，不能将结果外推至其他环境 ^([262])。

还需要更多的临床序列和试验来确定磷霉素在这些感染中的未来作用，包括最佳剂量和可能的联合用药。

对抗 MDR 和 XDR 铜绿假单胞菌的新抗生素

尽管通常对新旧抗假单胞菌抗生素进行了明确的区分 ^{([263],[264])}，但是，近年来，新旧药物联合使用产生的两种抗生素已经上市 ^{([265],[266])}。

头孢洛扎 - 他唑巴坦

头孢洛扎 - 他唑巴坦是一种有效的针对多种 MDR 革兰阴性杆菌的复方制剂，尤其是 MDR/XDR 铜绿假单胞菌。Ceftolozane 是活性最强的抗假单胞菌药之一。其对铜绿假单胞菌的活性超过其他抗假单胞菌 β- 内酰胺类药物 20%-25%^([267])。Ceftolozane 抑制 PBPs 和非 ESBL TEM 和 SHV 变体以及 AmpC 酶，而他唑巴坦靶向 A 类丝氨酸 β- 内酰胺酶和 ESBLs。Ceftolozane 还对非 ESBL D 类苯唑西林酶起作用，但缺乏对碳青霉烯酶的活性 ^([268])。 【1963 年在雅典首次报道了由大肠埃希菌（大肠杆菌）产生的质粒介导的 TEM-1β 内酰胺酶（命名来自携带此菌株的病人 Temoniera 【特莫涅拉】的缩写），1969 年 TEM-2 在英国被报道。与 TEM-1 相比是在 39 位氨基酸残基处发生了 Ser→Lys 的突变，两者生化特性几乎完全相同，至今未发现与它们结构基因同源性很高的染色体介导的酶，所以其起源仍是个谜。1974 年 SHV-1 (sulphydryl variable【巯基变量】的缩写，也叫 PIT-2) 在瑞典被首次报道，该酶与存在于肺炎克雷伯菌中由染色体介导的 LEN-1 有 88.9% 的同源性，因此，SHV-1 可能起源于 LEN-1。TEM-1 和 SHV-1 有 63.7% 的同源性，它们同 TEM-2 一起都属于普通广谱 β 内酰胺酶，即对所有青霉素类高度耐药，对第 1 代头孢菌素低度耐药，耐药程度与产酶量有关。】

在许多研究中，已证实 MDR/XDR 铜绿假单胞菌对头孢洛扎 - 他唑巴坦的敏感性是可变的，根据序列和国家不同 ^{([31],[67],[150],[245],[246],[269]-[274])}，发生率在 55% 至 96.6% 之间。

这些研究的数据见 [表 5]。

表 5

头孢洛扎 - 他唑巴坦对铜绿假单胞菌耐药菌株的活性

a JAC, 抗菌化疗杂志；AAC, 抗菌药物与化疗；IJAA, 国际抗菌药物杂志。

b CFZ，头孢他定；CP，环丙沙星；MER，美罗培南；TZP，哌拉西林 - 他唑巴坦；NS，不敏感。

就其 PK/PD 指数而言，与其他头孢菌素一样，头孢洛扎 - 他唑巴坦的杀菌疗效与血药浓度高于目标微生物 MIC 的时间百分比相关 (% T> MIC)^([151])。开展了 Monte Carlo 模拟，以研究头孢洛扎 - 他唑巴坦给药方案，并确定该药物治疗 MDR 铜绿假单胞菌引起感染的最佳剂量，MIC 值在 4 至 32 mg/L 之间，检测了不同剂量、输注时间和肾功能状态 ^([275])。模拟的多种情况确定了当 MIC≤32 mg/L（肌酐清除率 [CLCR]，15 至 50 mL/min）、≤16 mg/L（CLCR，51 至 120 mL/min）和≤8 mg/L（CLCR，121 至 180 mL/min）时，当前 1/0.5 g 的头孢洛扎 - 他唑巴坦剂量为最佳剂量。

在 MIC 为 4 至 32 mg/L 的感染中增强肾脏清除率的模拟中，与较短的连续输注相比，延长输注 4 至 5h 达到目标的概率（PTA，达标概率）更高 ^([275])。另一项研究模拟了 4 种头孢洛扎 - 他唑巴坦剂量，范围为 250/125 mg 至 2/1 g，每 8h 一次，输注持续时间为 1 至 7h，连续输注。PTA 目标定义为 40% fT > MIC^([276])。结果显示，对于≤32 mg/L 的 MIC 和不同的肾功能值，当前剂量 1/0.5 g 为最佳剂量。但是，在肾脏清除率升高的患者中，延长输注 4-5h 提供的 PTA 高于间歇性输注。另一方面，在肺炎患者中进行的另一项群体 PK 研究（包括 ELF 中的动力学）也模拟了不同的给药方案，并得出结论，对于 MIC≤8 mg/L 的病原体，ELF 中有必要达到 > 90% PTA（实际，98%）的 2 g/1g 剂量 ^([277])。与其他 β- 内酰胺类抗生素一样，通过延长或持续输注长期给药是提高达到 PK/PD 目标概率的潜在策略。但是，直到最近，关于延长或持续输注头孢洛扎 - 他唑巴坦的评价证据很少。1 例病例报告描述了 1 例 MDR 铜绿假单胞菌引起的尿路感染患者，该患者在门诊以 4/0.5 g 剂量的头孢洛扎 - 他唑巴坦每 24h 一次持续输注成功治疗，未发生不良事件 ^([278])。另一份病例报告评价了该抗生素在 MDR 绿脓杆菌人工髋关节感染的重症患者中的药代动力学，这些患者接受连续性静脉 - 静脉血液滤过，每 8h 给予 1/0.5g 剂量的头孢洛扎 - 他唑巴坦，在 4h 内延长输注 ^([279])。

一名患有碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌引起的肺脓肿的门诊患者连续输注 3 g/1.5 g 头孢洛扎 - 他唑巴坦后，其 MIC90 为 2 mg/L^([280])。在最后 2 例病例中，血清浓度分析证实这些给药方案足以达到预期的 PK/PD 目标 ^{([279],[280])}。

已经发表了一些关于头孢洛扎 - 他唑巴坦治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染的序列临床经验 ([表 4])。这些研究主要是回顾性研究，除一项 205 例患者的研究外 ^([281])，患者序列较短。这些病例序列的主要适应症是呼吸道感染，使用了不同剂量的头孢洛扎 - 他唑巴坦，有时是联合治疗。治愈率接近 70%，在一些研究中出现耐药性为 4% 至 14%，在不同时间测定的死亡率范围为 0%（小序列病例）至 27%^{([26],[62],[165],[281]-[288])}。

总之，对于对本药敏感的 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染的治疗，头孢洛扎 - 他唑巴坦可能是一个良好的选择，但应谨慎使用并优化剂量，可能还应优化输注时间。高菌量感染（高接种量感染）可考虑联合治疗，以防止选择体内耐药 ([表 6])。然而，还需要更多的临床研究来充分证实这些声明。具体而言，在不久的将来，使用该药物以及在现实世界中可能选择耐药突变株的观察性研究、比较单药治疗与联合治疗的临床试验以及更大序列的 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染将是有用的。

表 6

针对 MDR/XDR 铜绿假单胞菌最常见耐药谱的抗菌治疗选择建议 a

耐药特征	耐药机制	高风险克隆出现频率更高	治疗方案 b
PTZ R, CAZ R, ATM R, MER R, TOL/TZ S, CAZ/AVI S, AMK S COL S	AmpC 过表达 + OprD 缺陷	ST175	COL、POLY-B、TOL/TZ、CAZ/AVI、AMK
PTZ R, CAZ R, ATM S, MER R, TOL/TZ R, CAZ/AVI R, AMK S COL S	MBL 产物	ST235、ST111(ST175)	COL,POLY-B,ATM,AMK
PTZ R, CAZ R, ATM R, MER R, TOL/TZ R, CAZ/AVI S, AMK S COL S	A 类碳青霉烯酶（如 GES 酶）或某些具有 OprD 缺陷的 ESBLs 的组合	ST235	COL,POLY-B,CAZ/AVI

a 缩略词：PTZ = 哌拉西林 - 他唑巴坦；CAZ = 头孢他定；ATM = 氨曲南；MER = 美罗培南；TOL/TZ = 头孢洛扎 - 他唑巴坦；CAZ/AVI = 头孢他定 - 阿维巴坦；AMK = 阿米卡星；COL = 黏菌素；POLY-B = 多粘菌素 B。

b 在重度感染中，应考虑 β- 内酰胺类长期或连续输注给药和 / 或与静脉注射粘菌素、多粘菌素 B 或阿米卡星联合给药。阿米卡星或多粘菌素单药治疗可用于尿路感染。建议对黏菌素或阿米卡星进行治疗药物监测。应该考虑使用雾化黏菌素 (2-5 MU/8 h) 作为下呼吸道感染的辅助治疗。

头孢他定 - 阿维巴坦

阿维巴坦含有二氮杂双环辛烷核，是一种广谱抑制剂，对含有亲核丝氨酸残基的酶有效 ^([289])。

它对 MBL 产生菌株没有活性 ^([290])。头孢他定中加入阿维巴坦可保护头孢菌素免受铜绿假单胞菌菌株（主要由于 Amp-C 酶，也可由于 ESBLs 和 A 类碳青霉烯酶，如 GES 酶）引起的酶促降解，导致头孢他定的 MIC 下降，与更高剂量的阿维巴坦合并用药时更明显 ^([291])。

【肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗菌药物的主要耐药机制包括产碳青霉烯酶、外膜蛋白缺失或突变、外排泵过度表达，以及青霉素结合蛋白变异等，其中最主要的是碳青霉烯酶，其是一类能水解广谱 β- 内酰胺环的水解酶，可以使所有含有 β- 内酰胺环的抗菌药物失效。编码酶的基因位于基因组 DNA 上或质粒上，因为水平基因转移元件的存在，可以对各种耐药基因进行整合，并通过质粒进行传播，使耐药基因的传播跨越生殖隔离，耐药性更加具有传播性。Ambler 分类法根据氨基酸序列将 β- 内酰胺酶分为 A、B、C、D 4 类，其中 A、B、D 3 类具有水解碳青霉烯类抗菌药物的活性。A 类是一类丝氨酸蛋白酶，可以引起青霉素类、氨曲南、碳青霉烯类耐药，不水解第 3 代头孢菌素，他唑巴坦、克拉维酸可以抑制此类酶，但不能被乙二胺四乙酸所抑制。包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 (Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC)、亚胺培南水解 β- 内酰胺酶 (imipenem-hydrolyzing β-lactamase, IMI)、粘质沙雷菌 β- 内酰胺酶 (S. marcescens enzyme, SME)、圭亚那超广谱 β- 内酰胺酶 (Guiana extended spectrum β-lactamase, GES)、NMC、SHV 6 种，其中 KPC 最为常见，KPC 常位于 IncA/C 型和 IncFIIK＋ FIBK 型质粒的 Tn4401 转座子上，该质粒具有宿主种类多、分布范围广的特点，更加速了 KPC 基因的传播 [19]。B 类属于金属酶类，目前已知的有亚胺嘌呤金属 -β- 内酰胺酶 (integron-encoded metallo-β-lactamase, IMP)、维罗纳整合子编码的金属 -β- 内酰胺酶 (Verona integron-encoded metallo-β-lactamase, VIM)、新德里金属 -β- 内酰胺酶 (the New Delhi metallo-β-lactamase, NDM) 3 种。IMP 型金属酶有 8 种亚型，其活性位点上包含金属离子，对常见的碳青霉烯类抗菌药物有很强的水解活性，能够灭活青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类抗菌药物，对氨曲南无水解活性。其水解活性不被克拉维酸、舒巴坦等酶抑制剂抑制，但可以被乙二胺四乙酸和巯基化合物等金属离子螯合剂所抑制，多位于质粒上并与整合、插入序列等可移动性基因元件结合，具有很强的传播能力 [20]。D 类是一种苯唑西林酶，多位于染色体上，目前已发现 400 种以上的 OXA 家族基因，其中 232 种对常见的碳青霉烯类抗菌药物有低的水解活性，多见于鲍曼不动杆菌，主要是 OXA-48 型。】【GES/IBC 分别是 Guiana extended-spectrum Blactamase/,Integron-borne cephalosporinase 的简称】

多项体外研究已经证明，头孢他定 - 阿维巴坦对世界不同地区和不同时间收集的大量 MDR/XDR 铜绿假单胞菌菌株表现出良好的活性，抑制率在 66.1%-86.5% 之间 ^{([162],[292]-[295])}([表 7])。在 INFORM 研究中收集的另一个包括 5716 株铜绿假单胞菌的序列中，头孢他定 - 阿维巴坦对所有试验菌株显示出 92.4% 的活性 ^([296])。虽然其对 MBL 阳性菌株的活性较低，但它是仅次于粘菌素的活性第二高的药物。同样，在另一项体外研究中，几株不同耐药水平的铜绿假单胞菌菌株暴露于 β- 内酰胺类抗生素，74.1% 的泛 β- 内酰胺耐药分离株对头孢他定 - 阿维巴坦敏感，MIC90 为 16 mg/L^([59])。同样，对美国医院尿路感染患者的铜绿假单胞菌菌株的活性显示，对头孢他定、美罗培南或哌拉西林 - 他唑巴坦耐药菌株的 MIC90 为 32 mg/L^([297])。INFORM 2012-2014 研究分析了头孢他定 - 阿维巴坦对 7 062 株铜绿假单胞菌的活性，发现其中 563 株 (8%) 对该抗生素表现出耐药性。其中一半原因是拥有编码 MBL 的基因 ^([298])。另一项研究在一项治疗复杂性尿路感染的 III 期试验中评估了头孢他定 - 阿维巴坦对临床分离株的活性，其中 41 株铜绿假单胞菌。这些菌株的 MIC 范围是 4-16 mg/L^([299])。

表 7

头孢他定 - 阿维巴坦对 MDR 和 XDR 铜绿假单胞菌的活性

a JAC, 抗菌化疗杂志；AAC, 抗菌药物与化疗；IJAA, 国际抗菌药物杂志。

b 问号表示所示文章中未给出中心总数。

为了分析铜绿假单胞菌对头孢他定 - 阿维巴坦的耐药性，开展了一项研究，评估暴露于抗生素后该微生物的演变。有趣的是，研究的菌株产生了对头孢他定 - 阿维巴坦耐药的突变体，主要通过外排泵 PA14_45890 和 PA14_45910^([60])。

关于 PK/PD 参数，头孢他定 - 阿维巴坦 2 g/0.5g 多次给药后，Cmax 是 113.0/15.0 mg/mL，曲线下面积 (AUC) 是 348.2/42.2 mg・h/L。关于头孢他定 - 阿维巴坦的 PK/PD 特性，提出了一种新的比率，可以在体外或体内中计算，定义为 % fT > CT，其中 CT 是阿维巴坦的 “浓度阈值”^([300])。在 HFIM 中，检测了几个 CT 值，以确定哪一个与对头孢他定耐药铜绿假单胞菌菌株的疗效相关性最好（头孢他定的 MIC 为 32-128 mg/L，头孢他定 - 阿维巴坦的 MIC 为 2-16 mg/L）^([301])。

PK/PD 研究旨在评价监管机构确定的头孢他定 - 阿维巴坦对不同细菌敏感性截断点的预测性能 ^([161])。在敏感铜绿假单胞菌菌株的情况下，结果一致，但当考虑到对临床试验中包括的几种抗生素耐药的菌株时，截断点受到挑战。认为该模型分析头孢他定 - 阿维巴坦抗耐药铜绿假单胞菌的活性不可靠，可能是因为这些菌株的耐药机制不能通过头孢他定加阿维巴坦逆转。

多项体外和体内 PK 研究评价了头孢他定 - 阿维巴坦对不同革兰阴性微生物的 PK/PD 参数。已证实至少 50% 给药间隔的 fT > MIC 可达到最大细菌杀灭 ^([302])。对于在临床相关浓度下不具有抗菌活性的阿维巴坦，定义了达到充分抑制 β- 内酰胺酶以恢复头孢他定活性所需的最低游离阿维巴坦浓度（阈值浓度 [fC_T])。估计的临界浓度阈值 (C_T)≤0.15 mg/L^([303])。在表达 AmpC 和 / 或 TEM-24 β- 内酰胺酶的头孢他定耐药铜绿假单胞菌的中性粒细胞减少小鼠肺和大腿感染模型中，avibactam 获得 40% 至 50% 的游离 T > C_T 和 1 mg/L 的 fC_T，超过了铜绿假单胞菌繁殖停滞暴露量 1 log10 kill 和 2 log10 kill 水平 ^([300])。另一项体外研究评价了头孢他定 - 阿维巴坦对 18 铜绿假单胞菌分离株和 15 肠杆菌科分离株的杀菌活性，包括野生型分离株和产 ESBL、KPC 和 / 或 AmpC 酶的分离株 ^([304])。第 6h，作者观察到对所有肠杆菌科分离株的时间依赖性和杀菌活性，对所有铜绿假单胞菌分离株的初始杀菌程度较低。第 24h，头孢他定 - 阿维巴坦没有任何杀菌活性，在两个物种中均检测到细菌再生长。

【Log10 (kill)=Log10 (control)-Log10 (test sample) > 6，Log10 (kill) 表示已经处理之微生物死亡值，Log10 (Control) 表示空白组中微生物之菌数，Log10 (Test) 表示试验组经处理后残余之存活菌数，6 代表空白组中有百万菌数，经处理后存活菌数不超过 1 个方能获的此结果依此公式，要符合真正的灭菌效果，必须将原有病菌数削减至原有菌数之百万分之一 (削减率：99.9999%)】

基于这一 PK/PD 目标，在群体 PK 模型中评价了达到目标的最佳剂量，推荐肾功能正常的患者采用 2/0.5 g 头孢他定 - 阿维巴坦，每 8h 一次静脉给药，持续 2h。选择的剂量允许使用头孢他定 - 阿维巴坦断点≤8/4 mg/L^([305]) 实现针对肠杆菌科和铜绿假单胞菌分离株的 PK/PD 目标。这些头孢他定 - 阿维巴坦的群体 PK 模型是使用五项 III 期试验的 PK 数据建立的，这些试验的受试者是复杂的腹腔内感染、复杂的尿路感染和医院内（包括呼吸机相关）肺炎患者 ^([306])。在 HFIM 以及中性粒细胞减少和免疫活性小鼠大腿感染模型中，在头孢他定 - 阿维巴坦 MIC 为 4 至 16 mg/L 的情况下，进一步验证了该临床剂量。

头孢他定 - 阿维巴坦治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染的临床研究很少，且患者数量较少。使用的剂量为 2/0.5 g/8 h，有时开具复方制剂。治愈率接近 80%，大多数失败发生在呼吸道感染中。关于死亡率、微生物学根除、复发或出现耐药的信息有限 ^{([163],[308])}。与此相关，令人担忧的是，在比较头孢他定 - 阿维巴坦与美罗培南治疗院内获得性肺炎的 III 期临床试验中，在 9/355 例 (2.5%) 微生物学可评价患者中鉴定出头孢他定 - 阿维巴坦耐药铜绿假单胞菌分离株 ^([309])。

总之，体外研究表明头孢他定 - 阿维巴坦可能是治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染的良好选择，但目前临床经验有限。根据潜在的耐药机制，头孢他定 - 阿维巴坦可能是一些 MDR/XDR 铜绿假单胞菌菌株的最佳选择，例如携带 A 类碳青霉烯酶（如 GES 酶）的菌株或某些 ESBLs 与 OprD 缺乏的组合 ([表 6])。需要更大序列的头孢他定 - 阿维巴坦治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染的研究。

对能提供预后信息的 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染临床研究的关键评价

[表 4] 提供了包括 5 例或以上患者的临床研究总结，这些患者分析了采用不同全身抗生素方案治疗的 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染患者的预后。虽然一些研究仅涉及 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染，但许多其他研究将其与其他 MDR GNB 感染联合考虑，包括由鲍曼不动杆菌和 / 或肠杆菌科引起的感染。其中，只有那些特别详细说明 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染患者的任何预后的患者才包括在此，依据的是苏格兰校际指南网络 (SIGN) 方法（https://www.sign.ac.uk/methodology.html).

大多数出版物分析了接受粘菌素 ^{([180]-[188],[299],[300])} 和最近接受头孢洛扎 - 他唑巴坦 ^{([26],[62],[165],[281]-[287])} 治疗的患者。有一些文章是关于患者接受多粘菌素 B^{([207]-[209])}、头孢他定 - 阿维巴坦 ^{([163],[308])} 和氨基糖苷类 ^([250]) 或不同抗菌药联合治疗 ^{([203],[204],[206],[258])}。总体而言，研究数量有限。

大多数是病例序列或队列的回顾性研究，具有这种类型设计的所有固有局限性，以及样本量较小。同时，大多数研究还有其他显著的局限性。首先，它们包括基线特征（年龄、合并症和免疫能力）、感染部位、多微生物感染百分比（通常未提供）和就诊时严重程度不同的患者，以及病原体敏感性（MDR 和 XDR 铜绿假单胞菌）和抗菌剂 MIC（通常未提供）的差异，根据患者肾功能不全的程度使用不同的抗菌药物剂量或调整剂量（尤其是黏菌素），延迟至有效治疗的时间，以计划外的方式使用不同的抗菌药物组合，初始（经验性和 / 或针对性）抗菌治疗失败后研究的抗生素使用情况、不同的治疗持续时间、关于来源控制的不同信息量或完全没有信息。尽管存在这种异质性，但预后通常以聚合形式呈现，使其难以解释。此外，在比较不同抗生素、剂量或抗生素组合的少数研究中，总是较小的样本量使得难以调整影响结果的所有其他变量。其次，纳入的研究未采用耐多药铜绿假单胞菌的统一定义。第三，在不同的研究中考虑的预后（临床和微生物学应答和死亡率）通常以不同的方式定义和 / 或在临床进展的不同时间点进行评价。在黏菌素和头孢洛扎 - 他唑巴坦的特殊情况下，另一个问题是不同的研究使用了不同的剂量，并有随时间推移而增加的趋势，这使得难以对出版物之间的结果进行比较。

如前所述，直到最近，粘菌素才是许多 MDR 铜绿假单胞菌感染病例的唯一替代方案。由于其治疗窗窄和发生率较高的肾毒性，以及尚未确定足够的剂量，该药物的使用很复杂。最近，头孢洛扎 - 他唑巴坦和头孢他定 - 阿维巴坦的上市代表了向前迈出的一大步，主要是因为它们对多种 MDR/XDR 铜绿假单胞菌菌株有效，且副作用有限。但是，难以使用已发表数据作为比较这些抗菌剂与粘菌素结果的基础。缺乏头孢他定 - 阿维巴坦的临床研究。对于头孢洛扎 - 他唑巴坦，一些临床研究允许进行一些比较。关于 28 天至 30 天的全因死亡率，3 项研究 ^{([181],[183],[192])} 中报告的粘菌素的比率为 32% 至 47%，4 项研究 ^{([26],[62],[281],[282])} 中报告的头孢洛扎 - 他唑巴坦的比率为 10% 至 28%。由于已经提到的研究的局限性，应该谨慎解释这些明显的差异。在使用头孢洛扎 - 他唑巴坦治疗期间出现耐药铜绿假单胞菌突变体尤其值得关注。这一事实支持在高剂量下使用头孢洛扎 - 他唑巴坦，最好是延长或持续输注，也提出了在难治和高接种物感染中联合抗生素的可能优势的问题，至少在治疗的最初几天。

几项研究阐述了联合治疗的潜在优势 ^{([203],[204],[206],[258])}，并提出了可能的替代方案：延长或持续输注 β- 内酰胺类（在 MIC 被分类为中等）联合粘菌素，以及包括多利培南（中等 MIC）延长输注、磷霉素或黏菌素的不同联合双联疗法。在 3 项研究中，联合治疗的结果优于单药治疗 ^{([203],[204],[206])}。然而，这些研究的局限性使得无法得出明确的结论。只有一项设计良好的临床试验解决了这个问题，比较了粘菌素 + 美罗培南联合用药与单独使用粘菌素 ^([187])。不幸的是，该研究缺乏足够的效力来得出针对 MDR 铜绿假单胞菌的结论。

另一个方面，已有多篇文献发表，在呼吸道感染的情况下，吸入性与静脉内粘菌素给药或两者联合给药的可能有用性或优势。最近的两项荟萃分析在多耐药 GNB 患者中解决了这一问题 ^{([214],[215])}，尽管这些研究未提供多耐药 / XDR 铜绿假单胞菌感染的具体结果。此处仅纳入明确详述 MDR 铜绿假单胞菌呼吸道感染患者预后的研究 ^{([199],[217])}。从这些研究中无法得出确定性结论。这是治疗这些仍未解决的复杂感染的许多问题中的另一个。然而，基于其他 MDR GNB 感染的数据，雾化黏菌素似乎可作为治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌呼吸道感染的辅助治疗。

考虑到所有综述的研究和数据，我们根据 MDR/XDR 铜绿假单胞菌最常见的耐药特征定义了一些一般治疗建议 ([表 6])。

具有抗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌活性的在研药物

亚胺培南 - 瑞来巴坦

Relebactam （瑞来巴坦）是 A 类和 C 类 β- 内酰胺酶的活性 β- 内酰胺酶抑制剂 ^([310])，与亚胺培南（加西司他丁）联合使用，可以恢复亚胺培南对耐药菌株包括产 AmpC 酶铜绿假单胞菌的活性 ^([311])。1 项研究旨在评估亚胺培南释放杆菌巴坦对 21 家参与 SMART 项目的美国医院收集的 3,143 株非变形杆菌肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的体外活性 ^([312])。在所有检测的铜绿假单胞菌菌株中，94.4%(846/896) 对该抗生素敏感，而 74.7%(669/896) 对亚胺培南敏感。亚胺培南 - 瑞来巴坦复方制剂对耐亚胺培南铜绿假单胞菌菌株的体外活性为 78%，对 MDR 铜绿假单胞菌菌株的体外活性为 82.2%。只有黏菌素和阿米卡星的抗菌活性与亚胺培南 - 瑞来巴坦相似或更优。另一项研究评估了其体外对 ESKAPE（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属）组菌株的活性，其中包括 MDR 铜绿假单胞菌 ^([313])。亚胺培南 - 瑞来巴坦对 94%(796/845) 的铜绿假单胞菌有抗菌活性，而亚胺培南为 70.3%(594/845)。此外，这些耐亚胺培南微生物的 80.5% 菌株 (MIC90，16 μg/mL) 对亚胺培南释 - 瑞来巴坦敏感，MIC90 为 2 μg/mL。只有阿米卡星表现出与亚胺培南 - 瑞来巴坦相当的活性，敏感性为 95.6%。

一项双盲、I 期临床试验评价了单独使用或与亚胺培南 - 西司他丁联用时，relbactam 的药代动力学和安全性 ^([314])。

在 25 至 1,150 mg 的剂量范围内单次给予瑞来巴坦后，终末半衰期 (t1/2) 介于 1.3 至 1.8h 之间，药代动力学与亚胺培南相似，支持以相同的输注频率与该抗生素联用。AUC 和 Cmax 随剂量呈指数方式增加。125-mg 的 relbactam 与亚胺培南同时给药时达到了 13.1 mg・h/l 的 AUC 目标，但是当 relbactam 作为单独的药物给药时，AUC 达到了更高的数值。当作为标准联合疗法或与 relrelebactam 联合给药时，亚胺培南 - 西司他丁的药代动力学相似。单次给予 125 mg 剂量的 relbactam 与 500 mg 亚胺培南，成人和老年女性中 relbactam 的 AUC 值分别比男性高 22% 和 25%。老年男性和女性的平均血药浓度比相应的成年男性组分别高 41% 和 45%。Relebactam 几乎完全经尿液排泄，单次给药后 24h 内，百分比范围为 94.7%-100%。所有研究组的亚胺培南 PK 参数相当。耐受性良好，嗜睡是最常见的不良反应。在研究 2 中，125 mg relbactam 与 500 mg 亚胺培南连续 7 天多次给药后，第 1 天和第 7 天的 t1/2 值相似，relbactam 没有蓄积。相同剂量的舒巴坦再次达到 AUC 目标 13.1 mg・h/l。同样，当以所述剂量给予化合物时，药物通常耐受良好。

一项 II 期临床试验评价了不同剂量的 relbactam 联合亚胺培南 - 西司他丁治疗复杂性腹腔内感染患者的情况 ^([315])。

125 mg 和 250 mg 剂量的 relbactam 联合 500 mg 亚胺培南在铜绿假单胞菌感染患者中均显示出 100% 的微生物清除率。在总共 5 株亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌中，有 3 株显示出对瑞来巴坦联合用药的敏感性。迄今为止，尚未发表有关亚胺培南 - 瑞来巴坦和 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染的临床经验。但是，考虑到其特性和抗菌活性，本药在不久的将来可能在 MDR/XDR 铜绿假单胞菌的治疗中发挥重要作用。

头孢地尔

头孢地尔是一种铁载体头孢菌素，对多种革兰阴性菌有效，包括对其他抗生素耐药的菌株 ^([316])。头孢地尔通过与铁结合发挥作用，使其能够利用细菌铁转运蛋白穿透外部细菌膜。它对 β- 内酰胺酶，包括丝氨酸依赖性 β- 内酰胺酶和 MBL 也具有高度稳定性 ^{([317],[318])}。已经研究了头孢地尔中和 AmpC 过量生成的能力、对这些酶的稳定性以及在阴沟肠杆菌和铜绿假单胞菌中诱导 AmpC 的能力 ^([318])。虽然由于 AmpD 和 DacB 的灭活作用，头孢他定和头孢吡肟对 铜绿假单胞菌 PAO1 菌株的 MIC 增加了 4-16 倍，但头孢地尔 MIC 仅受到轻微影响。AmpC 灭活对这些抗生素 MIC 的影响非常有限。当研究对 AmpC 过量产生的影响时，观察到相似的结果。因此，头孢地尔对这些酶是非常稳定的头孢菌素。

另一项体外试验评价了头孢地尔对来自 52 个国家的 1873 株革兰氏阴性微生物临床分离株的活性 ^([319])。共 262 株 MDRP。

铜绿假单胞菌暴露于各种抗生素；粘菌素和头孢地尔的 MIC90 值为 1 mg/L，而环丙沙星 > 8 mg/L，美罗培南、头孢吡肟、头孢他定 - 阿维巴坦和头孢洛扎 - 他唑巴坦 > 64 mg/L。当研究几种抗生素对 100 株亚胺培南耐药铜绿假单胞菌的活性时，也观察到相同结果 ^([320])。头孢地尔的 MIC90 为 1 mg/L，在研究的所有抗假单胞菌抗生素中，该药的活性最强。

采用小鼠感染模型测定了该抗生素对不同铜绿假单胞菌菌株的 PK/PD 特征，头孢地尔 MIC 在 0.063-0.5 mg/L 范围内 ^([321])。当计算不同菌株的 % fT > MIC 时，观察到在 166 mg/kg/8 h 剂量下，所有供试菌株达到治疗目标的概率为 100%。正在进行的临床试验和其他临床研究的结果正在等待，该药有望治疗 MDR/XDR 铜绿假单胞菌感染。

【cefiderocol 首个被批准的具有铁载体功能的抗生素，于 2019 年 11 月 14 日在美国获批（Fetroja）、2020 年 4 月在欧盟获批（Fetcroja），用于治疗选择有限或没有治疗选择的 18 岁及以上成人患者，治疗由易感革兰氏阴性菌导致的感染。cefiderocol 是一种新型铁载体头孢菌素，具有独特的穿透革兰氏阴性菌（包括多药耐药菌）细胞膜的作用机制，具有克服碳青霉烯耐药 3 种主要机制（孔蛋白通道改变、β- 内酰胺酶失活、外排泵过量产生）的独特能力。cefiderocol 与三价铁结合，并通过细菌铁转运蛋白，通过细胞膜外膜被主动运输至细菌细胞内。这种特洛伊木马策略允许 cefiderocol 在细菌细胞周质中达到更高的浓度，在周质空间中与青霉素结合蛋白结合并抑制细菌细胞壁的合成。来自 cefiderocol 多国监测研究的数据显示，cefiderocol 在体外对广谱需氧革兰氏阴性病原体（包括世界卫生组织列出的全部三种关键优先病原体：碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌）以及嗜麦芽窄食单胞菌具有强效抑制作用。此外，cefiderocol 还对可产生多种耐药酶（如超广谱 β- 内酰胺酶 [ESBL]，AmpCβ 内酰胺酶 [AmpC]，丝氨酸碳青霉烯酶和金属碳青霉烯酶）的某些细菌具有强劲的体外抗菌活性。】

Murepavadin

需要找到具有新作用机制的抗生素，已经产生了能够与磷脂和脂多糖组成的外部细菌膜相互作用的某些药物 ^([322])。作为对该微生物具有特异性活性的拟肽抗生素，Murepavadin 能够与铜绿假单胞菌的膜蛋白 LptD 相互作用。因此，它将是第一个微生物特异性抗菌分子 ^([323])。已经研究了 murepavadin 对 785 株 XDR 铜绿假单胞菌的活性，并与其他抗生素，如黏菌素、头孢洛扎 - 他唑巴坦和妥布霉素进行了比较 ^([324])。这种抗生素的活性极好，因为它能在 < 2 mg/L 浓度下抑制 97.8% 研究的分离株，表现出比粘菌素高 8 倍的活性。

一项 I 期研究旨在评估健康志愿者中 0.05 mg/kg-4.5 mg/kg 单次给药后和 1 mg/kg-5 mg/kg 每 12h 一次多次给药后，Murepavadin 的 PK 行为 ^([325])。最低多次给药的 AUC 范围为 12,500 ng・h/ml，最高剂量的 AUC 范围为 74,500 ng・h/ml，平均 t1/2 分别为 6.17 h 和 7.15 h。另一项研究比较了这种抗生素在不同程度肾功能患者中的 PK^([326])。在肾功能最差（平均肌酐清除率为 25.5 mL/min）的患者与健康志愿者中，AUC 的平均值范围为 71.13 至 27.52 ng・h/ml，清除率的平均值范围为 2.4 至 7 l/h，t1/2 的平均值范围为 1.4 至 7.8 h，分布容积的平均值范围为 80.9 至 76.3 l。在健康志愿者中，该抗生素的 ELF / 血浆比值几乎为 1。

在一项呼吸机相关性肺炎患者的 II 期研究中，12 例确诊铜绿假单胞菌感染的患者中有 10 例患者使用 Murepavadin 达到临床治愈 ^([327])。同样，死亡率为 8%，由于研究中纳入的患者数量较少，应谨慎解释该值。Murepavadin 是第一个微生物特异性抗假单胞菌分子，由于其优良的抗菌活性和 PK 数据，是一种有前景的治疗替代药物。

头孢吡肟 - 齐德巴坦

Zidebactam 与 avibactam 一样，是一种非 β- 内酰胺类药物，属于二氮杂双环辛烷类，对革兰氏阴性微生物的 PBP2 位点具有高亲和力以及对 β- 内酰胺酶抑制的能力高 ^([328])。一项研究评估了齐德巴坦单药或联合头孢吡肟对包括 50 株铜绿假单胞菌在内的几种革兰氏阴性微生物的活性 ^([329])。在 8 和 32 mg/L 浓度下，Zidebactam 对两株 NDM 阳性铜绿假单胞菌表现出活性。

对该药对 1291 株铜绿假单胞菌的体外行为进行了分析，其中 43 株 MDR 铜绿假单胞菌：10 株对头孢吡肟敏感，21 株 AmpC 酶或外排泵过表达，12 株产 MBL^([330])。复方制剂对头孢吡肟敏感菌株的 MIC90 为 2 mg/L，而头孢吡肟为 4 mg/L。对于 AmpC 或外排泵过表达的菌株，1:1 组合的头孢吡肟 - 齐德巴坦 MIC 为 8 mg/L，而 2:1 组合的 MIC 为 16 mg/L，头孢吡肟和齐德巴坦单药的 MIC 分别为 64 mg/L 和 32 mg/L。最后，对于产 MBL 菌株，1:1 和 2:1 组合的 MIC 分别为 8 mg/L 和 16 mg/L。这些数值表明这种新抗生素对 MDR/XDR 铜绿假单胞菌具有非常高的体外活性。

一项研究评价了在健康志愿者中多次给予 2 g 头孢吡肟和 1 g zidebactam 的血浆和肺内药代动力学，还进行了安全性分析 ^([331])。第 7 次给药后，头孢吡肟的平均血浆 PK 值为 Cmax 139.5 μg/mL 和 AUC 327.0 mg・h/l，而齐德巴坦的平均血浆 PK 值为 Cmax 60.0 mg/L 和 AUC 139.5 mg・h/l。给药后 1.25h，ELF 中头孢吡肟和齐德巴坦的平均浓度达到数值分别为 35.24 mg/L 和 14.61 mg/L，血浆 / ELF 比值为 2.41。在肺泡巨噬细胞中，头孢吡肟和齐德巴坦的最高平均浓度分别为 8h 时 16.99 mg/L 和 6h 时 2.06 mg/L。一名志愿者出现与药物相关的中度超敏反应。这些数据，连同这种新抗生素对 MDR/XDR 铜绿假单胞菌非常高的体外活性，将其定义为这些感染的一个极好的未来选择。

噬菌体

细菌噬菌体（Bacteriophages）是一个多世纪前开发出来的，但后来被抗生素所取代，这主要是因为细菌的活性经常限于特定菌株；然而，现在由于其对难治菌株的活性正在重新研究 ^([332])。噬菌体治疗在东欧有特殊的地位，尤其是俄罗斯、格鲁吉亚和波兰。有关使用房室模型的有效性的经验有限。它们主要用于抗铜绿假单胞菌不同耐药菌株活性的混合物中，用于治疗感染，显示出有前景的结果，其中一些有待发表。

一篇综述显示，使用噬菌体治疗或预防铜绿假单胞菌感染的研究数量有限，大多数或所有研究均在囊性纤维化患者中开发并用作吸入治疗 ^([333])。鉴于该人群中的一些感染是由 MDR 铜绿假单胞菌的粘液型菌株产生的，所用的噬菌体应具有抗生物膜产生菌株和非生物膜产生菌株的活性。活性抗生素和噬菌体的联合治疗可能是未来研究中应该评价的一种选择。一项研究使用体外模型和两种小鼠模型确定了 6 种噬菌体的组合对囊性纤维化患者中产生生物膜的 MDR 铜绿假单胞菌菌株的活性 ^([334])。使用噬菌体鸡尾酒疗法的结果令人鼓舞，显示出噬菌体减少细菌负荷和生物膜形成的良好能力。这可能是局部治疗深部感染的有用策略，如 XDR 铜绿假单胞菌引起的骨和关节感染 ^([335])。另一项研究基于从医院污水样本中分离出不同的铜绿假单胞菌噬菌体，尤其是 SL1、SL2 和 SL4^([336])。5 株 MDR 铜绿假单胞菌受至少一个研究的噬菌体影响，未观察到细菌再生长。SL2 对浮游菌株的抗菌活性最高，而 SL4 对生物膜模型的抗菌活性最好。SL1 的生存率最高。然而，鸡尾酒疗法的活性并不优于活性最强的单独使用的杆状细胞。

吸入性抗生素的使用目前正在蔓延，一项研究旨在评价用于给予噬菌体 PEV44 的三种不同类型的雾化器，该雾化器对铜绿假单胞菌有效 ^([337])。作者得出结论，Omron NE22 雾化器能最好地维持噬菌体的活性。在 MDR 铜绿假单胞菌引起的肺部感染小鼠模型中，评价吸入给予铜绿假单胞菌噬菌体的有效性和安全性 ^([338])。结果证明，气管内给予噬菌体干粉显著降低了小鼠肺 MDR 铜绿假单胞菌的细菌负荷，对肺组织的损伤极小。

另一种治疗耐药微生物感染的策略是使用噬菌体联合抗生素 ^([339])。已证实噬菌体和药物联合治疗优于每种药物各自的活性。在体外模型中研究了噬菌体 - 抗生素协同作用 (PAS)，其中黏病毒科、普布那病毒属的噬菌体与多种抗生素表现出协同作用，在对铜绿假单胞菌有活性的情况下，与哌拉西林和头孢他定表现出协同作用 ^([340])。

细菌素

细菌素是由一些细菌产生的具有抗菌活性的物质。有人提出，它们可以在临床上用于治疗多重耐药微生物引起的感染 ^([341])。一项研究评估了由铜绿假单胞菌菌株产生的三种 R 型脓菌素（pyocins）对囊性纤维化患者铜绿假单胞菌临床分离株的活性 ^([342])。这些物质显示出潜在的治疗活性，应在未来的临床研究中考虑。

对抗群体感应策略

群体感应分子是存在于多种微生物中的毒力机制的调节因子，包括 MDR/XDR 铜绿假单胞菌 ^{([343],[344])}。这些调节因子也参与生物膜的形成和作为细胞群集体行为基础的基因表达的调节。通过抑制 MDR 细菌的致病性和生物膜形成，已经提出干扰这些分子作为 MDR 细菌的替代或辅助工具 ^([345])。干扰群体感应的策略直接针对生物合成、积累和检测来自作为群体感应传播自诱导剂的小分子的信号 ^([346])。抑制群体感应的策略包括干扰与 DNA 转录相关的转录因子以及一旦检测到群体感应的信号时对其实施干扰，就像成功用在铜绿假单胞菌的一样 ^([347])，以及抑制不同细菌中与该过程相关的细菌酶，包括铜绿假单胞菌 ^([348])。

疫苗和单克隆抗体

对抗 MDR/XDR 微生物感染的策略之一是使用疫苗或单克隆抗体，这是预防高危患者获得 MDR 铜绿假单胞菌感染的新型工具 ^([349])。一些疫苗，如 IC43、KB001-A 和 KBPA-101，已经在重症患者中进行了检验 ^([350])。一项在机械通气重症患者中进行的研究证实了该人群中 IC43 疫苗接种的免疫原性 ^([351])。

在抗体方面，旨在中和毒力因子的新的作用靶点，如铜绿假单胞菌 III 型分泌系统 (TTSS) 正在用于单克隆抗体和疫苗的研发 ^([352])。PcrV 是 TTSS 活性的必需蛋白质，主要作为靶标。一项研究的目的是开发通过作用于 PcrV 蛋白中和 TTSS 毒力的单克隆抗体 ^([353])。在一项临床研究中，将 KB001-a（一种可抑制 PcrV 蛋白功能的聚乙二醇抗体）给予感染铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者。虽然未达到临床疗效终点，但在这些患者中观察到调节感染和炎症的可能获益 ^([354])。KBPA-101 是另一种从健康志愿者中获得的人单克隆抗体，给予其多糖结合疫苗与铜绿假单胞菌毒素 a^([355])。该抗体在健康志愿者中呈线性药代动力学，无不良反应。因此，建议将来用作预防铜绿假单胞菌感染的替代方案 ^([356])。另一种单克隆抗体 (V2L2MD) 在铜绿假单胞菌感染的几种小鼠模型中显示出非常好的预防性保护作用。在兔肺炎模型中，针对 PcrV 蛋白和 Psl 胞外多糖的选择性单克隆抗体 MEDI3902 对高致病性铜绿假单胞菌菌株表现出高度保护作用 ^([357])。在另一项实验中观察到了这种保护活性，证明这种单克隆抗体对研究的大多数铜绿假单胞菌菌株的 PcrV 表位具有高特异性，并维持了其保护作用 ^([358])。根据这些结果，在健康志愿者中开展了一项 I 期研究 ^([359])，证实了这种药物的疗效和耐受性。

目前，该抗体已被纳入 II 期概念验证试验，用于评估铜绿假单胞菌定植患者的医院内肺炎预防 ^([360])。

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