改变重症监护病房常规做法支持共生

Hamilton LA, Behal ML. Altering Routine Intensive Care Unit Practices to Support Commensalism. Nutr Clin Pract. 2020;35(3):433-441. doi:10.1002/ncp.10484

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32189422/

• PMID: 32189422
• DOI: 10.1002/ncp.10484 (opens new window)

摘要

改变重症监护病房常规做法支持共生摘要胃肠道 (GI) 由数以万亿计的生物体组成，它们支持体内的多种功能，从免疫、消化、吸收到药物代谢。这些微生物形成了构成人体微生物群的微生物的整体集合。在危重疾病中，这些功能中的许多都是异常的，微生物群也会改变，从而导致不良反应。患者接受的一些最常见的药物包括抗生素和质子泵抑制剂，它们会影响微生物群的特殊变化。此外，接受长期肠内和肠外营养的患者的胃肠道微生态成和多样性也会发生变化。目前正在进行研究，以确定微生物群和免疫功能之间的串扰，以此作为药物和营养治疗的目标。

引言

微生态对整体防御很重要，包括病毒、酵母菌、原生生物、古细菌和细菌，它们形成几千克的物理质量来保护一个成年人。据估计，细菌可提供来自 10 个主要类群的 10 万亿个微生物，包括厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门。¹ 营养和提供营养的时间周期影响宿主和微生态之间的关系。大约 70% 的肠道微生物存在于结肠中。² 机制如较低的 pH、胆盐的存在、蠕动等，抑制了一些致病菌的定植。除支持免疫外，胃肠道 (GI) 中的细菌还协助代谢、某些酶和维生素的合成、能量产生和药物代谢。②噬菌体也大量存在于胃肠道中，能杀灭其他细菌菌株，防止外源性微生物的定植。³ 上述机制将在以下综述中详述，包括多种药物和疗法对重症患者微生态的影响以及微生物多样性下降的不良后果（表 1）。在编写本综述时，使用 PubMed 和 Google Scholar 检索参考文献，使用以下检索词：“microbiome”、“critical illness”、“opioids”、“proton pump inhibitors”、“acid suppression”、“enteral nutrition”、“parenteral nutrition”、“oral and digestive decontamination”、“fecal microbiota transplant” 和 “antibiotics”。文献仅限于英文。

阿片类药物

阿片类药物作为重症监护室 (ICU) 患者镇痛的一部分经常使用。尽管阿片类药物是治疗急性疼痛的常用处方和有效药物，但阿片类药物的过度使用和滥用实际上导致研究人员研究导致耐受和成瘾的潜在机制，这可能是由于微生态的改变。阿片类药物的几种 GI 不良反应是众所周知的，包括恶心、呕吐和便秘。阿片类药物诱导的便秘由多种机制引起，包括抑制蠕动和增加括约肌张力。⁵ 此外，阿片类药物经常影响胃动力和延迟胃排空，这也会影响肠道的微生态，因为生物体和营养物质在胃肠道中转运的时间有多长。阿片类药物可松弛平滑肌纤维，降低胃张力，还可刺激十二指肠逆行收缩。⑥Toll 样受体受阿片类药物的影响，阿片类药物在动物模型中引起吗啡相关的免疫学改变。⁷ 胃肠道中最常见的阿片受体是 μ 受体，存在于肌间和粘膜下神经丛内的神经元上。⑤当 μ 受体被阿片类药物激活时，运动和分泌减少。在 B 细胞、T 细胞和巨噬细胞上也发现了阿片受体，它们对免疫系统也有影响。⁸ 在灵长类动物的研究中，吗啡减少 T 细胞成熟，引起细胞因子分泌的改变，导致免疫抑制作用。其他研究发现，吗啡长期使用时，可减少抗体产生和主要组织相容性复合体，增加感染和消除有害病原体的风险。⁸

半合成或合成阿片类药物对微生态的影响可能与天然阿片类药物不同。尽管大多数关于阿片类药物对微生态影响的文献是关于吗啡，但 1 份报告显示，与天然存在的阿片类药物（如吗啡）相比，合成药物（如阿芬太尼）对胃排空的影响较小。⁶ 纳曲酮是一种阿片类拮抗剂，与阿片类药物联合使用时，已被证明可大大加速胃排空，这可能会否定阿片类药物所见的一些胃减慢作用。阿片类药物镇痛和急性疼痛均可影响胃排空并减慢胃排空。此外，如前所述，阿片类药物可引起便秘，从而引起大肠运动能力下降。⑥大便软化剂和泻药通常推荐与阿片类药物合用，以减轻便秘和粪便嵌塞。

当观察克罗恩病 (CD) 患者的登记研究时，与未使用阿片类镇痛药的 CD 患者相比，使用麻醉药与死亡和感染风险增加相关，因为认为微生态发生变化。⁵ 感染风险的增加被假设是由于结肠中细菌易位增加，除全身免疫失调外，还可导致败血症。吗啡被认为可导致肠道上皮屏障破坏，并导致可导致细菌移位的泄漏。在阿片类药物耐受患者中，胃肠道微生态的变化通过外源性感觉神经元影响阿片类药物耐受。此外，吗啡经肝脏代谢，被 β 葡萄糖醛酸酶水解。拟杆菌和双歧杆菌提供了 β- 葡萄糖醛酸酶的主要来源；因此，这些代谢产物的水解依赖于肠道菌群，并影响吗啡的代谢方式。⁸

阿片类药物被认为会导致耐药更强的病原微生物，部分是通过微生态向多样性较低转变实现的。⁶ 在动物研究中，吗啡已被证明能激活铜绿假单胞菌毒力因子而导致败血症。⁸ 吗啡也被证明可增加艰难梭菌和肠道柠檬酸杆菌繁殖的风险。⁸ 在一项肝硬化患者试验中，Acharya 等检查了阿片类药物的使用和对粪便菌群组成的影响。⁹ 例接受利福昔明和预防自发性细菌性腹膜炎的患者被排除。在接受阿片类药物的患者队列中，除了较少量的拟杆菌科外，本土菌种较低。⁹ 与非阿片类药物肝硬化使用者相比，阿片类药物使用者的芳香族氨基酸含量和内毒素产量更高。总体而言，许多关于阿片类药物和微生态的研究都是用吗啡进行的。关于其他类型阿片类药物及其对胃肠道微生物影响的研究正在进行中。对于在 ICU 中使用高阿片类药物的患者，应考虑这些药物对微生态的风险，并应限制对微生态具有累加效应的其他药物。

质子泵抑制剂预防应激性溃疡

质子泵抑制剂 (PPI) 常用于治疗胃食管反流病和胃肠道出血后。在 ICU 中，通常使用 PPI 来预防重症患者可能发生的应激性溃疡。PPI 通过降低胃酸度发挥作用，胃酸度可导致肠道整体微生态的变化。由于可用的胃酸较少，某些微生物可能定植于胃肠道。⁷ PPI 引起的 pH 值变化仅限于胃和十二指肠近端，小肠变化较少。¹⁰ 但小肠仍可见到下游改变。此外，PPI 通常与类固醇或非甾体抗炎药合并用于胃保护。在动物研究中，联合用药可引起微生态失调诱导的小肠细胞毒性作用。¹⁰ PPI 诱导微生态变化的其他机制包括高胃泌素血症和影响吸收的肠腔内容物变化，以及与非胃 H +/K + 腺苷三磷酸酶的结合。⁷ Naito 等对评价 PPI 对感染发生和肠道微生态变化影响的荟萃分析进行了综述。¹¹ 荟萃分析中纳入的一项研究获得了患者的唾液、胃液和粪便样本，并比较了服用或未服用 PPI 患者的结果。¹² 作者得出结论，PPI 使用者胃中细菌过度生长是由于 pH 值增加而不是细菌生长增殖导致缺乏杀灭微生物的能力。¹² 使用 PPI 与胃内细菌过度生长相关，尽管与非 PPI 使用者相比，口腔菌群的数量相似。¹¹ PPI 也可能影响具有质子泵的某些细菌。此外，在审查中检查的研究中，PPI 显示可增加艰难梭菌相关疾病和小肠细菌过度生长的发生率。肠道菌群失衡可能导致促炎状态，影响肠道通透性。¹¹ 当比较未服用 PPI 的患者与长期使用 PPI 的患者时，未发现厚壁菌门和拟杆菌门的量存在差异。然而，发现粪脂杆菌属和梭状芽孢杆菌数量减少，链球菌属和放线菌属数量增加。¹¹ 另一项研究表明，使用 PPI 会对操作分类单元产生积极和消极影响，这是一组相似的生物。⁷ 与 PPI 使用呈正相关的包括双歧杆菌和链球菌，而呈负相关的包括丹毒丝菌和梭状芽孢杆菌。总体而言，使用 PPI 与微生态多样性降低相关。⁷ 另一项研究发现肠球菌、链球菌、葡萄球菌和一些毒力更强的大肠埃希菌种类增加。

作为更大规模研究的一部分，O’Donoghue 等人在老年患者人群中检测了抗生素和 PPI 对肠道微生态的作用。¹³ 对 43 例入院需要静脉注射 (IV) 抗生素的患者连续留取粪便标本。约 60% 的患者接受 PPI 治疗。在多变量线性回归中，微生物多样性降低的最佳预测因素是使用 2 种或 2 种以上抗生素。¹³ 然而，在接受至少 2 种抗生素的患者中，PPI 的使用实际上与微生态多样性增加相关，这与其他研究中观察到的微生态效应不同。

尽管关于 PPI 使用的许多数据显示了负面影响，但一些研究显示了更有利的影响。PPI 常用于治疗幽门螺杆菌的方案中，并且具有抑菌活性。也有奥美拉唑抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌体外生长的报道。⁷ 与阿片类药物一样，研究人员正在继续研究 PPI 用于重症患者应激性溃疡预防的需求以及这些药物对微生态的影响。一些研究建议使用其他药物，如组胺 - 2 受体拮抗剂，而最近的一项试验表明，在内科 ICU 患者中，在肠内营养的基础上加用 PPI（如泮托拉唑）实际上未显示额外获益。¹⁴

肠内肠外营养

建议 ICU 患者在前 24-48 小时内开始肠内营养，而肠外营养用于有肠内喂养禁忌症需要长期改变营养来源的患者。¹⁵ 胃肠道形成了一个包括自主和肠神经系统在内的网络，有助于支配全身大多数免疫细胞。¹ 这个网络具有多层次的防御，让机体消化，防止感染的发生，释放合适的抗体。胃肠道粘膜对于防止腔内细菌和毒素从胃肠道内部发生移位非常重要。¹⁶ GI 粘膜屏障由 3 层组成，包括生化层、物理屏障和免疫层。在没有肠内营养的情况下，这些屏障层发生降解，粘膜发生泄漏，使细菌移位到粘膜下层组织。¹⁶ GI 粘膜也能快速更新细胞，整个粘膜每 36 天能更新一次。然而，要完成细胞更新，粘膜必须经口或肠内途径得到足够的营养物质。¹⁶ 微生物群中的微生物除了抵御有害病原体外，还有许多功能。一些微生物能合成某些维生素，而另一些则辅助代谢和排泄。¹

在胃肠道中发现肠道相关淋巴组织 (GALT)，能释放免疫球蛋白以保护粘膜表面。¹ 肠外营养时，肠道萎缩，GALT 水平下降，导致 T 淋巴细胞和中性粒细胞的改变，记忆 B 淋巴细胞减少。¹⁵ 在肠和肺中也产生较少量的细胞因子和免疫球蛋白 A。¹ 此外，当上皮层中断时，抗菌防御机制的产生减少，微生物和毒素移位。与阿片类药物一样，某些细菌的过度产生可以激活 toll 样受体，从而调节胃肠道炎症。仅用胃肠外来源的营养可增加肿瘤坏死因子，它能调节细胞生长和死亡，并导致更多的细胞破坏。¹⁷

总体而言，当胃肠外营养用作唯一营养来源时，观察到厚壁菌门和脆弱拟杆菌减少，此外拟杆菌门、变形菌门和放线菌门增加，包括条件致病菌如大肠杆菌和沙门氏菌。¹ 一些细菌能利用部分肠外营养，并供应给微生态的菌属，如肠杆菌科使用肠外氨基酸的例子。¹ 对肠衰竭患者的全面综述最近刚完成。¹⁸ 多种因素影响患者的微生态，包括 GI 解剖结构上的残余容量、除肠外营养之外所用的肠内营养、其他药物以及在患者能够经口进食或实施肠内营养时采用了何种喂养类型。肠切除除可改变菌群外，还可改变 pH、氧浓度和胆汁酸循环。¹⁸ 总的来说，最一致的发现是微生态的微生物多样性下降。发现肠衰竭患者乳杆菌和变形菌门增加，尤其是肠杆菌科和 γ- 变形菌门，拟杆菌门和厚壁菌门数量减少。¹⁸ 肠衰竭患者特有的其他并发症包括 d - 乳酸酸中毒和肠衰竭相关肝病，两者均可能由某些微生物的细菌过度生长引起。在肠外营养相关肝病 (PNALD) 患者中，由于肠道菌群的变化，胆汁酸组成发生改变。¹⁹ 在微生态正常的患者中，细菌结合胆汁酸把它转变为能够调节代谢并协助吸收脂肪和维生素的其他形式。

在肠衰竭患者中，微生态的变化与 PNALD 的发生存在一定的相关性。¹⁹ 这些患者的胆汁酸组成和排泄发生变化，可能导致炎症、微生物变化和 PNALD。为了尽量减少微生态的变化，肠内营养应仍然是营养支持的主要方式，仅在必要时使用肠外营养。

口腔和消化道去污染

人类的口腔含有多种微生物群，包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和梭杆菌属。¹² 这些菌种代表了重要的微生物稳态，一旦被破坏，可导致机会性和院内感染。保持适当的口腔卫生，尤其是在重症患者中，对于减少菌斑累积和减少潜在病原体定植非常重要。^19-23 为减少口腔和消化道内细菌的过度生长，有人建议使用去污染。过去在 ICU 环境中使用的去污染方法主要有 3 类。口腔局部去污染包括使用口腔抗菌剂，如氯己定，对口腔进行去污。使用外用抗生素可以做为一种更有针对性的选择性口腔去污染 (SOD) 方法。最后，可以使用不吸收口服和静脉抗生素进行选择性消化去污染 (SDD)。

去污染的一个简单办法是外用口腔去污染。最常用的局部口腔抗菌剂是葡萄糖酸氯己定。该溶液具有抗菌和抗真菌特性，对病原体具有活性，如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、一些放线菌属和白色念珠菌。²⁴ 此外，它是一种相对安全的药物，不良反应轻微。历史上，氯己定一直是 ICU 预防呼吸机相关性肺炎 (VAP) 的标准治疗。既往研究表明，0.12% 葡萄糖酸氯己定冲洗在机械通气患者中与 VAP 发生率降低相关。然而，最近的研究显示 VAP 和医院获得性肺炎发生率下降不一致，表明对机械通气患者的发病率或其他以患者为中心的结局无显著影响。^28-30 这些最近的发现对所有机械通气患者葡萄糖酸氯己定冲洗液的标准使用提出了质疑。局部口腔去污染的数据在机械通气心脏手术患者领域更稳健。证据一致支持使用 0.12% 葡萄糖酸氯己定冲洗液的心脏手术患者的医院感染发生率显著降低。因此，2003 年疾病控制中心指南将其列为接受心脏手术患者 ICU 护理的推荐标准实践，但未将其列为其他患者人群。³³

SOD 是一种更有针对性的方法，包括在口腔局部应用抗生素。通常，这将包括含有妥布霉素、两性霉素 B 和多粘菌素 E 的糊剂，每 6 小时局部应用于口腔。SOD 的目标是消除口腔内机会性真菌和院内病原菌。因为这些抗生素缺乏厌氧覆盖，天然口腔微生态的完整性被保留。随机对照试验的荟萃分析显示，与局部口腔去污相比，SOD 在预防 ICU 获得性感染方面有益。然而，缺乏证明 SOD 对死亡率有益的数据。SDD 是一种更彻底的去污方法。SOD 的相同方案与 SOD 方案的口服混悬液和 IV 抗生素（最常见的是头孢噻肟）联合使用，以消除整个口腔和消化道的条件致病菌。前 4 天静脉给予头孢噻肟通常用于研究 SDD 的试验。³⁵ 迄今为止研究 SDD 的最大随机对照试验之一在荷兰的 13 个 ICU 进行。纳入的 ICU 代表了大量混合，包括内科、外科和心脏病患者。与水冲洗和刷牙的标准口腔护理相比，SDD 第 28 天死亡的比值比 (OR) 为 0.83 (95% CI，0.72-0.97)。³⁶ D’Amico 等进行的 Cochrane 综述证实，接受 SDD 的患者死亡率降低，OR 为 0.75 (95% CI，0.65–0.87)。该综述纳入了大量患者，但排除了在接受肝移植、心脏或胃手术或择期食管手术的患者中进行的研究。这优于 SOD，SOD 显示死亡率无明显下降。³⁷ 2014 年最近的一项荟萃分析证实了这些结果 (OR，0.73；95% CI，0.640.84)。³⁴ 需要注意的是，荷兰 13 个 ICU 的随机对照试验在两项研究中均占患者的大多数，这在荟萃分析中使用的森林图中带来了更大的权重。与局部口腔去污相似，可能有一些证据表明，在外科专业，尤其是心胸外科和神经外科患者中，与 SOD 相比，SDD 的生存获益增加。³⁸ 迄今为止研究 SOD 和 SDD 使用的两项最大的前瞻性试验正在进行中。革兰氏阴性微生物的耐药性：研究干预策略 (RGNOSIS) 将在 9 个欧洲国家的 15 个 ICU 中进行，在新西兰、澳大利亚、英国和加拿大的 100 个 ICU 中在重症监护室患者 (SuDDICU) 中进行消化道的选择性去污（临床试验）。gov ID：NCT02208154 和 NCT02389036）。

尽管有数据支持使用 SOD 和 SDD，但这些方法并不是全世界广泛接受的做法。这在很大程度上是因为担心抗生素过度使用导致抗菌药物耐药性增加和机会性感染的发生，尤其是 SDD。³⁵ 然而，现有证据表明相反。一项研究报告，在接受 SOD 或 SDD 的患者中，艰难梭菌感染率未增加。³⁶ 35 项随机对照试验被纳入荟萃分析，调查常规 SOD 和 SDD 使用继发的抗菌药物耐药性。他们在肠道或呼吸道样本中检测到耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、耐万古霉素肠球菌 (VRE) 和氨基糖苷类或氟喹诺酮类耐药革兰氏阴性杆菌的流行率没有差异。³⁹ 观察到多粘菌素和第三代头孢菌素耐药革兰氏阴性杆菌减少。²⁰¹⁴ 年发表了 de Smet 试验的事后分析，显示 SOD 和 SDD 未导致多药耐药 (MDR) 微生物显著增加。⁴⁰ 最近，荷兰的一项前瞻性、观察性随访研究表明，与 SOD 相比，SDD 后携带抗生素耐药性革兰氏阴性菌的风险降低（风险比 [HR]，0.61；95% CI，0.400.91）。⁴¹ 在解释这些发现时需要考虑的一个重要因素是局部耐药模式。许多可用数据来自荷兰 ICU 的研究，其中 MDR 病原体导致的感染率可低至 0.5/1000 例风险患者。⁴⁰ 这可能是犹豫采用 SOD 或 SDD 作为广泛做法的一个潜在原因。尽管 SOD 和 SDD 在特定患者人群中有一定益处，即在心胸外科患者中 —— 但其使用并不规范。从现有文献来看，对微生态的影响似乎是积极的，在一些患者人群中耐药性感染的发生和肺炎的发生率较低。

粪菌移植

粪便菌群移植 (FMT) 虽然不是直接的药物疗法，但已被用于促进肠道内的共生。这一过程涉及将来自健康供体的粪便样本移植到出现肠道微生态失调者的胃肠道中。⁴² FMT 的实践可追溯到四世纪中国，但在 20 世纪 50 年代首次在现代医学中出现。人们认为，通过将健康的粪便样本递送到被破坏的宿主肠道微生态中，可以恢复肠道菌群稳态。FMT 过程并非绝对安全，除了其益处外，还存在风险。最常见的是，患者会出现腹泻、腹部绞痛、腹痛、嗳气和腹胀。⁴⁵ 由于该操作的特性，这些副作用通常是自限性的，是可以预期的。

目前，FMT 主要用于复发性艰难梭菌感染 (RCDIs)。RCDI 的 FMT 可用数据仅限于病例报告和 3 项样本量相对较小的随机对照试验。然而，目前的数据确实支持其用于治疗 RCDI。两项试验在中期分析时提前停止，因为接受 FMT 的患者显著改善。^46,47 两项试验均显示 GI 症状改善（81% 和 90% 接受 FMT 的患者），原因在于粪便移植后肠道微生态有了阳性改变。最近，对 8 项随机对照试验的荟萃分析显示，与传统抗生素治疗或安慰剂相比，FMT 的 RCDI 治愈率更高（相对风险 [RR]，0.38；95% CI，0.16–0.87）。⁴⁸ 例异质性为各项研究之间存在异质性；然而，对差异进行控制后，结果仍然显著。鉴于这些研究结果，FMT 已被纳入 2018 年美国传染病学会指南，作为 RCDI 第二次或后续发病的治疗选择。⁴⁹ 尽管 FMT 有利于恢复更平衡的微生态，但在目前的实践中，其使用仅限于 RCDIs 患者，也没有标准化。值得注意的是，最近在 FMT 后爆发了超广谱 β- 内酰胺酶大肠埃希菌菌血症，这导致 RCDI 后采用 FMT 恢复患者微生态的治疗被暂停。⁵⁰

抗微生物药物管

理众所周知，微扰事件，如给予抗菌素，会破坏肠道微生态。破坏可导致不良健康结局，其中一些包括 MDR 微生物的大量定植或条件致病菌的感染。⁵¹ 抗生素使用继发的肠道微生态失调是 CDI 的主要促成因素。⁵²

抗生素的不当使用造成了耐药菌株的选择压力，并导致 MDR 菌株，如 MRSA、VRE 和 MDR 革兰氏阴性杆菌。研究证明，患者，尤其是频繁住院或入住 ICU 的患者，甚至可能定植这些 MDR 病原体。一项基于医院人群的研究发现，碳青霉烯类、糖肽类、广谱头孢菌素类和氟喹诺酮类与 MDR 病原体定植最相关。⁵³ 对于广谱头孢菌素类和氟喹诺酮类，每 1000 个抗生素日 MDR 病原菌的获得率低至 6d。另一项研究显示，使用氟喹诺酮类或碳青霉烯类药物后 MDRP 铜绿假单胞菌定植风险增加的结果相似（分别为 HR，1.02；95% CI，1.00-1.1.04 和 HR，1.03；95% CI，1.00-1.07）。⁵⁴ 已证明定植可增加住院后后续感染和死亡的风险；因此，通过谨慎使用抗生素预防 MDR 病原体定植是关键。⁵⁵ 使用抗生素的重要组成部分就是要明智的适当降级。在一项荟萃分析中，Ohji 等人证实了抗生素降级的重要性。⁵⁶ 尽管纳入的大多数研究质量较低，但在降阶梯和非降阶梯之间未观察到死亡率差异，一些研究倾向于降阶梯以获得更好的生存率。⁵⁶ 在创伤患者 VAP 的治疗中，抗生素降级与较短的疗程和抗生素使用减少相关，28 天死亡率未增加。⁵⁷ 无差别使用广谱抗菌药物会对肠道微生态产生有害影响，减少 GI 的有益菌群。由于研究显示抗菌药降级的患者病死率无差异，应鼓励适当降级，不仅防止耐药，而且防止对患者固有微生态的不利影响。适当的抗菌药物管理，尤其是适当的治疗降级，可以改善患者结局并预防肠道微生态失调。

并不是所有的抗生素都以同样的方式改变肠道微生态；相反，它在很大程度上依赖于抗生素的作用谱。一些证据表明氟喹诺酮类药物仅影响肠道内的厚壁菌门（梭杆菌门）和变形菌门。⁵⁸ 梭杆菌菌落也随着 β- 内酰胺类和克林霉素的使用而改变。^58-60 呋喃妥因和唑类抗真菌药与整个肠道和泌尿生殖道放线菌门和厚壁菌门丰度的改变有关。^61,62 磺胺类抗生素似乎在很大程度上仅影响胃肠道中的拟杆菌门和厚壁菌门菌落。⁶³ 在最近的一项系统性综述中也报告了与某些抗生素类别相关的类似微生态改变。⁶⁴ 一项评估 68 种不同抗生素类别影响的大型综述也指出，当抗生素联合使用时，对共生微生物有协同效应。⁶⁵ 在考虑抗生素方案针对哪些病原体的同时，考虑肠道微生态的哪些成分会受到影响，导致可能的不良反应和并发症，这可能是有益的。

几乎每种抗生素都存在通过破坏微生态引起抗生素相关性腹泻 (AAD) 和 CDI 的风险。然而，由于抗菌谱不同，一些抗生素显示出比其他抗生素更大的风险。克林霉素、头孢菌素和广谱青霉素治疗与 AAD 风险增加相关。治疗 > 3 天与风险显著增加相关 (RR，2.28；95% CI，1.23-4.21)。⁶⁶ 特别是在 CDI，1 项对 ICU 医院获得性 CDI 患者的研究显示，93.1% 的患者在发生感染前接受了抗生素治疗，60.3% 的患者接受了具有抗厌氧菌活性的药物治疗。⁶⁷ 克林霉素已被认为是最臭名昭著的引起 CDI 的抗生素之一。在啮齿类动物模型中，200 μg 克林霉素单次给药与正常肠道菌群减少 90% 相关。⁶⁸ 研究者还注意到，单次给药后肠道菌群的变化持续≤28 天。最近对提交给美国食品药品监督管理局的超过 2,000,000 份不良事件报告进行的分析显示，克林霉素是与 CDI 报告最相关的抗生素，报告 OR 为 46.95 (95% CI，39.4955.82)。已知 69 种氟喹诺酮类药物也与 CDI 有很强的相关性。与 CDI 有关的其他抗生素包括阿莫西林、头孢菌素和大环内酯类。⁷² 这些以前的发现已经得到了 2 项大型荟萃分析的证实，尽管不同抗生素之间的关联程度不同。^73,74 有趣的是，某些抗生素与肠道菌群保护特性相关。研究表明，多西环素与 CDI 风险增加几乎没有相关性，结论是它可能具有一些保护特性并促进肠道菌群共生。^75,76 也有一些证据表明哌拉西林 - 他唑巴坦可降低艰难梭菌定植率，并可能具有一些内在的抑制特性和肠道保护作用。⁷⁷ 总体而言，在选择经验性抗生素方案时，应选择最窄的有效方案，以尽量减少微生态变化和其他不必要的感染的发生。

结论

医生往往低估了微生态的关键作用。有大量的微生物负责人体内重要的稳态过程，肠道微生态尤其如此。肠道微生态失调可导致各种健康并发症，在诊疗 ICU 患者时应予以考虑。治病应认识到这些问题，并限制药物的不适当使用。在 ICU 环境中制定恰当使用阿片类药物、PPI 和抗生素的政策和方案有助于促进肠道微生态和肠道共生的维护。利用肠内喂养对维持天然肠道菌群至关重要，可行时应努力这样做。如果需要胃肠外营养，则将其使用限制在必要的最短持续时间内。在 ICU 期间，可使用口服和 / 或肠道去污染预防医院微生物定植，但这些方法也存在风险，应在使用前考虑到。粪便菌群移植为促进肠道微生态稳态提供了一种新的方法，但还需要进一步的研究来确定其在 ICU 中的确切作用。合理使用抗生素，重点是选择最窄的抗菌谱、最短的持续时间和适当的降级，除了预防 MDR 微生物的出现外，还有助于肠道共生。医护对 ICU 患者进行诊疗要不辞辛苦，还要考虑到这些重要问题，以促进肠道共生和改善患者预后。

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